原料藥質(zhì)量研究不僅是一項技術(shù)性的探討，更是關(guān)乎藥品安全和有效性的核心議題。在現(xiàn)代藥物研究中，充分了解原料藥的性質(zhì)和特征，保證原料藥制造過程中的一致性和穩(wěn)定性，提高藥物的品質(zhì)和可靠性非常重要。原料藥質(zhì)量研究過程中，面對很多難點：出現(xiàn)問題如何處理？應(yīng)該遵循哪些指導(dǎo)原則？或是遇到發(fā)補問題如何處理？

美迪西云講堂邀請工藝部王健美老師，從多個維度對原料藥質(zhì)量研究進行全面而深入地剖析。為大家解答針對原料藥質(zhì)量研究中可能出現(xiàn)的問題，應(yīng)該如何一一有效應(yīng)對。

點擊鏈接“http://www.2tiens.com/video/api-supplementary.shtml”，回顧王健美老師的整場直播

01 請問氘代藥物的氘代率怎么研究？有沒有相關(guān)指導(dǎo)原則可以參考？CDE對于氘代率的研究要求是什么？

王健美：氘代藥物修飾位點的D原子百分數(shù)就是氘代率，現(xiàn)階段使用比較廣泛的有1H定量核磁共振波譜法以及LCMS法。其中LCMS法通過選擇離子掃描模式獲得的色譜數(shù)據(jù)，測定各氘代化合物的峰面積，并且可以根據(jù)Chemdraw軟件給出的天然同位素分布對峰面積進行校正，通過校正后各峰面積直接計算各氘同位素的相對含量，從而計算藥物的氘代率。

氘代率的計算可以按照以下推薦的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或者文獻公式進行相對應(yīng)的計算。暫時還沒有相關(guān)的指導(dǎo)原則可以參考。

CDE對于氘代率的研究沒有明確的規(guī)定，還是需要基于藥物本身在多少氘代率以上可以達到的安全、有效。IND申報時可以參考多批次檢測結(jié)果，制定一個合理的限度。

文章推薦：

1. LC-MS法結(jié)合天然同位素...藥甲苯磺酸多納非尼的氘代率_黃逸文

2. HG-T 5170-2017 穩(wěn)定同位素氘標(biāo)記試劑鹵代苯的同位素豐度測定 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法

02 聚合物雜質(zhì)單純靠常規(guī)強降條件不一定能產(chǎn)生吧，這方面有指導(dǎo)原則嗎？

王健美： 在質(zhì)量研究工作中，需要時刻關(guān)注CDE的培訓(xùn)和法規(guī)要求。例如，在發(fā)補意見中，CDE會給出一些提示，如參比制劑和自制制劑效期末樣品。在配伍過程中，會發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的聚合物量（18小時內(nèi)）遠遠大于效期末產(chǎn)品中的聚合物含量。這與反應(yīng)原理有關(guān)，可能涉及L型和M型聚合物的形成。針對這一情況，配伍液會對聚合物的富集有一定的效果。

03 請問如果進行跳檢，跳檢應(yīng)該如何安排？

王健美：每年批次的10%或每年進行3批次測試（取頻次高者），要求新生產(chǎn)的批次進行檢測，產(chǎn)品效期內(nèi)的留樣也需要檢測，如果1年內(nèi)生產(chǎn)少于3個批次，那么就需要對所有批次進行檢測。

04 請問原料藥申報必須進行亞硝胺雜質(zhì)的評估嗎？

王健美：是的，在藥品的IND申報過程中，亞硝胺雜質(zhì)的評估是必不可少的環(huán)節(jié)。即使IND申報取得成功，審評專家也可能要求進行風(fēng)險評估，如果評估存在亞硝胺的風(fēng)險，需要進行確認性檢測。若確認性檢測結(jié)果未檢出亞硝胺雜質(zhì)（低于限度的10%），則可以不訂入標(biāo)準(zhǔn)；但若含量超過10%，需要關(guān)注是低于30%閾值還是閾值，訂入標(biāo)準(zhǔn)后進行跳檢還是常規(guī)檢測。

例外情況如下：

在原料藥申報過程中，API本身具有顯著的致突變/致染色體斷裂風(fēng)險和晚期癌癥的產(chǎn)品（ICH S9定義）的產(chǎn)品，根據(jù)Q3A/Q3B等標(biāo)準(zhǔn)來進行控制。

05 請問溶殘怎么適當(dāng)放寬？

王健美：在特定的情況下，短期（如30天或者更短）使用或局部使用時，可以接受更高的殘留溶劑水平，需要注意的是，根據(jù)不同情況論證該溶劑水平的合理性。

舉一個簡單IND申報的例子，按照ICH Q3C（R9）指導(dǎo)原則，給藥劑量為10g時，正庚烷的限度為0.5%；XXX的臨床最大日服用劑量為200mg，正庚烷的可接受的限度為25%，結(jié)合本品的生產(chǎn)工藝以及多批檢測結(jié)果，將正庚烷的限度設(shè)定為1.0%。

06 起始物料和中間體雜質(zhì)限度怎么制定呢？

王健美：起始物料和中間體的檢測結(jié)果如果可以符合相對應(yīng)的質(zhì)控限，可以按照相對應(yīng)的限度來控制，如果不符合，就需要通過加標(biāo)等試驗證明某個限度下在現(xiàn)有的工藝條件下依然可以確保API的質(zhì)量符合規(guī)范的要求。

07 所有驗證中的雜質(zhì)都要篩軟件定性是否致突變嗎？

王健美：在新藥研發(fā)前期的做法是對起始物料、中間體、 API以及 API相關(guān)的雜質(zhì)進行篩選；對于準(zhǔn)備申請上市的藥物以及仿制藥，建議研究得更充分，盡量全部評估之后確定限度，繼而進行驗證和多批次檢測，根據(jù)檢測結(jié)果再決定是否需要訂入標(biāo)準(zhǔn)。