DMPK研究是藥物開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在早期階段可以幫助科研人員更好的理解藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，而且對于優(yōu)化藥物候選物、預(yù)測潛在的臨床問題以及制定有效的劑量策略都具有重要意義。通過早期識別和解決可能影響藥物療效和安全性的問題，提高藥物從IND到NDA階段的成功率。

美迪西云講堂邀請藥物代謝動力學(xué)部高級主任，藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)負責(zé)人蔣品博士針對和大家對于早期篩選DMPK與IND/NDA申報探討，精選了這幾個回答，一起看看吧！

1 早期篩選PK動物種屬如何來選擇？

蔣品博士：在藥物研發(fā)的不同階段，選擇合適的PK種屬需要綜合考慮多種因素。在藥物篩選的早期階段，我們通常從hit到lead。在這一階段，我們可能會選擇成本效益較高的動物種屬，如小鼠或者大鼠。同時兼顧藥效模型使用種屬和品系和研究目的，一般大動物，如犬、豬和猴，通常在后期階段才會被考慮。

此外，種屬的選擇還應(yīng)與藥效學(xué)研究相結(jié)合。有時，我們可能不會直接使用模型動物進行PK研究，但會選擇與模型動物具有相似特性的種屬和品系，以便更好地將正常動物的PK數(shù)據(jù)與PD結(jié)果相結(jié)合。

從IND申報的角度。這時候除了作用機制活性的考慮之外，還要注意代謝差異。考慮動物與人的肝細胞或者肝微粒的差異性，以及體內(nèi)PK代謝產(chǎn)物的差異，選擇與人相近的種屬，根據(jù)指導(dǎo)選擇，小分子常規(guī)會選取一個嚙齒類和一個非嚙齒類動物來進行IND研究。

另外，制劑形式的變化也可能影響動物種屬的選擇，在IND階段，我們可能使用API的形式進行溶液或懸浮液的PK研究。但隨著臨床試驗的推進，制劑形式可能需要調(diào)整，如片劑或膠囊。這時，可能需要考慮不同種屬動物的胃腸道吸收特性，是否需要使用特定裝置來給藥或大動物種屬，同時兼顧科學(xué)性。

2 對于小核酸藥物大動物PK/PD開展，肝外PK開展如何？

蔣品博士：現(xiàn)在隨著遞送系統(tǒng)的演變，藥物的作用位點已經(jīng)從肝臟擴展到全身多個器官和組織，包括肺部、肌肉和脂肪等。這種變化意味著我們的藥物研發(fā)策略需要適應(yīng)更廣泛的生物分布和作用機制。

目前，我們團隊在肝臟藥物遞送領(lǐng)域已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗。無論是通過B超引導(dǎo)下的食蟹猴肝臟活體穿刺采集，開展肝臟PK或PK/PD研究，還是IND申報，或是GLP標準，我們都展現(xiàn)出了成熟的專業(yè)能力。但我們也在積極拓展開展monkey肝外組織活檢和PK/PD 的研究，包括脂肪、骨髓、肌肉、腎臟、脾臟等。

3 化合物在種屬間生物利用度變異系數(shù)大，比如大鼠20%，犬中120%，這個在研究當中怎么剖析原因呢，應(yīng)該重點關(guān)注什么？
蔣品博士：在藥物研發(fā)中，我們經(jīng)常會遇到變異性不同的藥物。高變異性藥物可能受到多種因素的影響，例如在吸收環(huán)節(jié)中，藥物的溶解度和滲透性可能是一個關(guān)鍵因素。即使在體外實驗中配的是solution 或者是suspension，但在進入胃腸道后，可能會發(fā)生變化從而影響藥物的吸收和分布。

那么如果大鼠20%，一般小動物CV 小于30%認為是變異非常小的。大動物一般變異比較大，2-3倍也非常常見，除了動物的個體差異，化合物的特性也值得關(guān)注。但是如果犬的話需要分析變異是清除做主導(dǎo)還是吸收做主導(dǎo)的變異；吸收是否會有pH值的影響等因素。重點考慮吸收方面的話，考慮藥物體外溶出是否表現(xiàn)出pH值依賴性。對于表現(xiàn)出pH依賴性的藥物，我們可能會采取一些干預(yù)措施，比如調(diào)整胃酸分泌，法莫替丁，五肽胃泌素提前的介入，這些都是我們常用的策略，可能會幫助犬的CV 變異變小。

4 臨床已經(jīng)開展DDI研究，還需要補做體外SLC的底物研究嗎？

蔣品博士：因為不確定您是什么時候提交的IND。按照新的指導(dǎo)原則如NMPA 2021、FDA 2020年版，以及ICH M12。我們會建議在IND階段就去開展SLC的底物和抑制研究。如果已經(jīng)臨床開展DDI研究，也可以和PI一起討論之后再確定是否需要對現(xiàn)有的臨床試驗方案進行調(diào)整。同時此時開展SLC研究時，因為有了更多的臨床PK和DDI數(shù)據(jù)，體外SLC底物研究的濃度設(shè)計，有了更多的參考。

5 PCC分子篩選時，藥效可以，但是體內(nèi)高劑量耐受性較差。需要進行哪些細分的毒理（單次給藥的藥代數(shù)據(jù)還不錯），需要提高安全窗口嗎？

蔣品博士：關(guān)于藥物安全性評估的建議，我們有資深的毒理學(xué)家可以進一步討論。如果藥物顯示出良好的藥效但耐受性較差，需要確定一個耐受性的安全窗口。需要考慮多個因素，例如多次給藥的安全性，種屬之間的對比，藥物是腫瘤還是非腫瘤等。重要的是要進行風(fēng)險和獲益相匹配，以確保藥物的安全性和有效性。常規(guī)GLP之前階段的毒理開展，可以進行一些體外和體內(nèi)試驗，一些體內(nèi)MTD和DRF研究可以先開展。

如果您對于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以評論區(qū)留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。