11月11日，美籍華人王少萌團隊在科學雜志Cancer Cell上發表了一篇名為《A Potent and Selective  Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo》的論文，頓時一石激起千層浪，將PROTAC技術重新拉回人們的視線。上海美迪西生物醫藥股份有限公司專注開發先進技術，為客戶開發創新藥物。近年來，我司大力發展蛋白質降解技術（PROTAC）平臺，為小分子靶向所謂不可成藥的靶點提供研究工具，以期更好的幫助客戶，在新藥研發的進程中助力客戶。美迪西可以根據客戶的不同要求，設計、合成（FTE及FFS兩種模式）、優化PROTAC分子，建立分析方法并最終找到PCC臨床候選化合物。

▲11月11日，Cancer Cell上發表了這篇介紹利用PROTAC技術研發的小分子藥物

論文中，王教授團隊開發出一種小分子降解劑SD-36，這種小分子降解劑基于PROTAC技術，可以將STAT3特異性降解，這一研究結果攻克了之前無法解決的多個難題，提供了一種很有前景的抗癌策略，下面小編就將這篇論文稍作分解，給大家講講這個發現有多牛。

STAT3的全稱是Signal Transducer  and Activator of Transcription 3，顧名思義是一種傳導信號和激活轉錄的信號因子，調控細胞內蛋白的表達。在過去的研究中，科學家們發現STAT3在癌癥的發生、進展、遷移及免疫逃逸當中都起著關鍵作用，也就是說如果可以有藥物靶向STAT3，將很有潛力調控癌癥的活動，抑制甚至殺死腫瘤細胞。然而，STAT3卻不是一個容易靶向的靶點，因為其保守的結構，使得特異性不高，所以一直也未能找到可以有效地特異性抑制STAT3的化合物。

PROTAC技術即蛋白水解靶向嵌合體，是一種雙功能小分子，分子一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，通過一段鏈條連接。在體內可以將靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素標簽，然后通過泛素—蛋白酶體途徑降解。在本公眾號之前的文章中，曾經對PROTACs進行過詳細講解，有興趣的小伙伴們可以點擊下面鏈接，加以了解！

▲PROTAC藥物組成的簡單示意圖

這意味著靶向功能和藥物殺傷功能不必在一種化合物、一種結構上實現，降低了化合物的選擇門檻。基于PROTAC技術的幫助下，王教授團隊先針對STAT3上的SH2結構域，設計出了靶向此結構域的化合物SI-109，具有對STAT3 SH2結構高親和性以及具有良好的細胞滲透性。SH2結構域對于STAT3的二聚化起著關鍵性作用，靶向SH2結構域的藥物可以一定程度上抑制STAT3的二聚化，以及其轉錄活性。

▲結構優化得到的SH2結合分子SI-109與CRBN結合，得到SD-36

在此基礎上，王教授團隊利用PROTAC設計的E3連接酶復合物中的因子對SD-36進行改造，加上了一個Cereblon (CRBN)/cullin 4A的配基，得到了PROTAC降解STAT3的小分子藥物。

該藥物對STAT3結合有著很高的特異性，在王教授團隊的實驗設計中，SD-36與STAT家族的其他成員形成實驗組，發現SD-36對他們沒有明顯影響。不僅如此，面對SH2結構域的突變，SD-36依然展現了良好的作用效果，因此即使STAT3有極高的突變率，依然可以被SD-36分解。

在動物試驗中，王教授團隊將該藥物用在白血病模型小鼠上，該藥物也表現出良好的藥效數據，SD-36能夠持久且幾乎完全消除腫瘤。

▲SD-36在動物模型藥效試驗中表現卓越

SD-36的發現，不僅為治療癌癥提供了一種極具潛力的治療方案，同時也成為PROTAC技術發展過程中一個重要的成功案例，為PROTAC的發展鋪平道路。相信在王教授的啟發下，會有更多基于PROTAC技術的新藥發現，解決更多醫學難題。

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