免疫治療，尤其是癌癥免疫治療，在最近一段時(shí)期內(nèi)可以說(shuō)是突飛猛進(jìn)。幾乎沒(méi)有一個(gè)星期我們聽(tīng)不到任何最新發(fā)展的信息，這在新藥研發(fā)的歷史上也是罕見(jiàn)的。

在過(guò)去的這個(gè)星期中，來(lái)自《自然-醫(yī)學(xué)》的一道報(bào)道讓大家了解了一種不同的細(xì)胞免疫技術(shù)：基因修改的T細(xì)胞受體（GeneModified TCR）。提到和T細(xì)胞受體有關(guān)的技術(shù)，大家可能更熟悉另一種技術(shù)：CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）。但是事實(shí)上，基因修改的T細(xì)胞受體技術(shù)的研發(fā)也已經(jīng)有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史。

這兩種技術(shù)的一個(gè)共同點(diǎn)在于通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力。因此也都統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)（Tcell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。

T細(xì)胞和T細(xì)胞受體

T細(xì)胞是我們肌體細(xì)胞免疫機(jī)制中非常重要的一類細(xì)胞。這類細(xì)胞之所以被稱為T細(xì)胞是因?yàn)樗鼈兂墒旌头只倪^(guò)程是在胸腺（Thymus）里完成的。T細(xì)胞有一點(diǎn)像我們身體的“紀(jì)委巡視組”。它們?cè)诩◇w內(nèi)巡邏時(shí)，不斷地和各種細(xì)胞進(jìn)行“親密”接觸，以檢查細(xì)胞內(nèi)部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過(guò)一種稱之為“T細(xì)胞受體”來(lái)進(jìn)行的。細(xì)胞方面和“T細(xì)胞受體”交接的是一類被稱為“MHC”（或者在人類被稱為HLA）的表面蛋白。這類蛋白的功能就是把細(xì)胞內(nèi)部蛋白分解后的片段呈現(xiàn)給T細(xì)胞。供T細(xì)胞檢查。如果T-細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對(duì)細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，摧毀變異的細(xì)胞。這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長(zhǎng)期保持我們無(wú)癌生活的主要原因。

但癌癥還是會(huì)經(jīng)常會(huì)發(fā)生。這里的原因固然很多，也很復(fù)雜。但總體來(lái)講，癌癥發(fā)生說(shuō)明我們的T細(xì)胞已經(jīng)失去了識(shí)別癌細(xì)胞以及摧毀癌細(xì)胞的能力。而提高T細(xì)胞的識(shí)別能力的關(guān)鍵就在于改進(jìn)“T細(xì)胞受體”。從這個(gè)角度去思考，就產(chǎn)生了我們剛剛提到的這兩種細(xì)胞免疫治療技術(shù)：CAR-T和基因修改的T細(xì)胞受體。

CAR-T與TCR-T的區(qū)別

我們可以打一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術(shù)。它把TCR的“頭”直接換成一個(gè)特異性的抗體。這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。和CART這種大手筆的改動(dòng)相比，基因修改的T細(xì)胞受體可以說(shuō)只是簡(jiǎn)單地“理了理發(fā)”。

用來(lái)“理發(fā)”的T-細(xì)胞并非任何T細(xì)胞。這類T細(xì)胞通常會(huì)“侵入”癌組織。這說(shuō)明他們對(duì)癌細(xì)胞有一定的識(shí)別能力。事實(shí)上，我們可以在這類T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞相關(guān)抗原（TumorAssociated Antigen, TAA）具有特異性識(shí)別能力的T細(xì)胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌癥中都有相對(duì)特殊性的表達(dá)。因而也成為免疫系統(tǒng)的攻擊對(duì)象。盡管如此，這些天然（或者通過(guò)其他手段制造的）的“抗癌”T細(xì)胞的識(shí)別能力常常比較弱，因此不能形成對(duì)癌細(xì)胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過(guò)部分基因修改的方法來(lái)提高這些TCR對(duì)相應(yīng)TAA的“親和力”和戰(zhàn)斗力?！盎蛐薷牡腡CR”技術(shù)也因此被稱為“親和力增強(qiáng)的TCR”技術(shù)（Affinity-EnhancedTCR）。

這次《自然-醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道的就是由美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，濱州大學(xué)醫(yī)學(xué)院和目前免疫治療的“當(dāng)紅炸子雞”之一：Adaptimmune公司聯(lián)合研發(fā)的一款“基因修改的TCR”。在修改了幾個(gè)關(guān)鍵氨基酸以后，這些基因修改的TCR大大提高了和一種常見(jiàn)的癌癥TAA，NY-ESO-1，的親和力。從而可以用來(lái)進(jìn)攻有NY-ESO-1過(guò)量表達(dá)的癌癥，比如多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。 在這次臨床試驗(yàn)中，80%的多發(fā)性骨髓瘤患者有了很好的臨床應(yīng)答。其中70%的患者達(dá)到完全或接近完全應(yīng)答。平均無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了19個(gè)月。這樣的結(jié)果可以說(shuō)是非常驚人振奮的。

多發(fā)性骨髓瘤在中國(guó)的發(fā)病率為十萬(wàn)分子一到二?？紤]到中國(guó)快速進(jìn)入老年化社會(huì)，而同時(shí)癌癥發(fā)病有向低年齡發(fā)展的趨勢(shì)，這些癌癥對(duì)國(guó)民的健康關(guān)系重大?，F(xiàn)在新型的免疫治療再一次給了我們戰(zhàn)勝癌癥的信心。