美迪西為客戶合成參考化合物，中間體，候選藥物、雜質(zhì)以及代謝物等各種小分子化學(xué)物質(zhì)，其規(guī)模可從毫克級(jí)到千克級(jí)（包括GMP質(zhì)量）。我們的團(tuán)隊(duì)精通新路線設(shè)計(jì)和路線優(yōu)化，憑借解決問題的熟練技能和項(xiàng)目的較高成功率，我們有能力為客戶提供以下高質(zhì)量的化學(xué)定制合成服務(wù)：

        從毫克級(jí)到公斤級(jí)高質(zhì)量產(chǎn)品制備

        特殊試劑、中間體和分子片段制備

        原料藥或相關(guān)物質(zhì)的制備

        雜質(zhì)和代謝產(chǎn)物合成設(shè)計(jì)和制備

        分析支持

        產(chǎn)品分析報(bào)告的交付

了解服務(wù)詳情

    藥物代謝是指藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化，其產(chǎn)物為代謝產(chǎn)物。

    影響藥物代謝的因素

1、給藥途徑：代謝與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。給藥途徑是影響藥物代謝的重要因素之一。

2、給藥劑量和劑型：代謝與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織以的血流量有關(guān)。給藥途徑是影響藥物代謝的 重要因素之一。

3、藥物的光學(xué)異構(gòu)特性的影響：藥物在體內(nèi)代謝反應(yīng)大多都是酶的反應(yīng)，因此，集體對(duì)藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。

4、酶抑或酶促作用：酶抑制劑是使代謝減慢的物質(zhì)，酶誘導(dǎo)劑是使代謝加快的物質(zhì)。

    藥物代謝分析服務(wù)介紹

（1）藥物體外代謝研究

    肝微粒體代謝穩(wěn)定性研究（小鼠、大鼠、狗、猴或人）

肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性（小鼠、大鼠、狗、猴或人）

代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析鑒定（微粒體、肝細(xì)胞）

代謝產(chǎn)物定量分析（微粒體、肝細(xì)胞）

活性代謝物研究

藥物代謝相互作用（DDI）

藥物主要代謝酶的鑒定

CYP450s表型研究

血漿/蛋白結(jié)合測(cè)定

（2）體內(nèi)藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)研究

    體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)（小鼠、大鼠、狗、猴）

不同給藥途徑（靜脈注射、口服、皮下及肌肉注射）的單次、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究

生物利用度研究（F%）

藥物在體內(nèi)各組織的分布研究

藥物的排泄研究

藥物制劑的生物利用度和生物等效性研究

    聯(lián)系我們

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    藥物代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

藥物安全性的非臨床研究通常由標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)組成，這些試驗(yàn)通常包含了藥物暴露量的評(píng)價(jià)，主要是母體藥物血漿濃度的評(píng)價(jià)。一般情況下，通常將非臨床試驗(yàn)中獲得的血漿藥物濃度和系統(tǒng)暴露量與人體的系統(tǒng)暴露量進(jìn)行比較，對(duì)非臨床試驗(yàn)結(jié)果提示的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并指導(dǎo)臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)控制。當(dāng)人體中的代謝特征與非臨床試驗(yàn)中使用的至少一種動(dòng)物種屬中的代謝特征相似時(shí)，這種試驗(yàn)?zāi)Ｊ酵ǔＵJ(rèn)為是可行、充分的。但是，不同動(dòng)物種屬的代謝特征在質(zhì)和量上均可能存在差異，而且還存在臨床相關(guān)的代謝產(chǎn)物在非臨床安全性試驗(yàn)中未被確定或未被充分評(píng)價(jià)的情況。如果某種代謝產(chǎn)物僅在人體中出現(xiàn)而在受試動(dòng)物種屬中不存在，或者某種代謝產(chǎn)物在人體的暴露比例水平高于采用母體藥物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)試驗(yàn)的動(dòng)物種屬中的暴露比例水平時(shí)，代謝產(chǎn)物的安全性就值得關(guān)注，應(yīng)考慮進(jìn)行代謝產(chǎn)物的非臨床安全性評(píng)價(jià)。

二、背景信息

常規(guī)情況下，臨床前安全性試驗(yàn)不要求在動(dòng)物中對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，代謝產(chǎn)物在總體藥物毒性中的作用通常不明確。缺乏代謝產(chǎn)物在藥物毒性中作用的評(píng)價(jià)，其部分原因可能是因?yàn)橛糜跈z測(cè)和鑒別母體藥物代謝產(chǎn)物特征的分析方法的靈敏度不夠。隨著過去10年的技術(shù)進(jìn)步，分析檢測(cè)能力有了顯著提高，現(xiàn)在已能夠?qū)Υx產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè)、鑒別和定性，這將有助于更好理解代謝產(chǎn)物在藥物安全性評(píng)價(jià)中的地位。

進(jìn)入機(jī)體的藥物通常通過I相和II相代謝途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。根據(jù)所涉及的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)，I相反應(yīng)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，很可能具有化學(xué)反應(yīng)性或/和藥理學(xué)活性，因此可能更需要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。活性代謝產(chǎn)物可能與治療靶點(diǎn)受體或其他受體結(jié)合，或與其他靶點(diǎn)（如酶、蛋白）相互作用，引起非預(yù)期的效應(yīng)。尤其是當(dāng)代謝產(chǎn)物僅在人體中形成時(shí)，這個(gè)問題更為重要。但是，僅在人體中存在而不在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中存在的代謝產(chǎn)物，出現(xiàn)的幾率極低。更為常見的情況是，人體中形成的代謝產(chǎn)物比例水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于母體藥物在動(dòng)物安全性試驗(yàn)中代謝產(chǎn)物的比例水平，這緣于人體和動(dòng)物的代謝特征存在質(zhì)和/或量的差異。如果在母體藥物的毒理學(xué)試驗(yàn)中確定至少有一種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中形成特定代謝產(chǎn)物的暴露量水平足夠高（與人體暴露量大致相當(dāng)或更高），則可認(rèn)為該代謝產(chǎn)物對(duì)總體毒性的作用已經(jīng)得到了確定。代謝產(chǎn)物安全性評(píng)價(jià)的決策流程圖見附錄A。

對(duì)于代謝產(chǎn)生的活性中間體，因其半衰期短，常難以檢出和測(cè)定。但是，它們能形成可檢測(cè)的穩(wěn)定產(chǎn)物（如谷胱甘肽結(jié)合物），因此可能不需要對(duì)活性中間體做進(jìn)一步的安全性評(píng)價(jià)。II相結(jié)合反應(yīng)通常會(huì)使一個(gè)化合物的水溶性增加并失去藥理學(xué)活性，故也不再需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。但是，如果結(jié)合反應(yīng)形成一種毒性化合物如乙酰葡萄糖醛酸（acylglucuronide），則可能需要進(jìn)一步的安全性評(píng)價(jià)。

若研究發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物在靶受體上無藥理學(xué)活性，這并不能確保其無毒性，該代謝產(chǎn)物也可能需要在非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。列舉案例見附錄B。

三、目的和適用范圍

本指導(dǎo)原則主要針對(duì)需要進(jìn)行非臨床毒性評(píng)價(jià)的藥物代謝產(chǎn)物，為研發(fā)者何時(shí)以及如何鑒定高比例藥物代謝產(chǎn)物并研究其安全性特征提供建議。

本指導(dǎo)原則適用于小分子化學(xué)新藥。本指導(dǎo)原則不適用于那些需要考慮風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)的抗腫瘤藥物。針對(duì)抗腫瘤藥物代謝產(chǎn)物的安全試驗(yàn)可參考ICH S9指導(dǎo)原則。

注冊(cè)申請(qǐng)人可就具體藥物研發(fā)中的代謝產(chǎn)物安全性評(píng)價(jià)與藥品審評(píng)部門進(jìn)行交流。

四、代謝產(chǎn)物安全性試驗(yàn)的一般考慮

在藥物開發(fā)過程中應(yīng)盡早確認(rèn)非臨床安全評(píng)價(jià)中所用動(dòng)物種屬和人體間的藥物代謝差異。如在獲得人體藥代數(shù)據(jù)后，通過比較藥代信息決定是否需要盡早開展代謝產(chǎn)物的安全性評(píng)價(jià)。在藥物開發(fā)晚期發(fā)現(xiàn)高比例藥物代謝產(chǎn)物（Disproportionate drug metabolite）時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致藥物開發(fā)或上市延遲。

一般情況下，對(duì)于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠(yuǎn)高于已知或已進(jìn)行評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中的水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。若人體中的代謝產(chǎn)物水平高于穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥物總暴露量的10%時(shí)，通常會(huì)引起安全性擔(dān)憂。代謝產(chǎn)物水平通常采用曲線下面積（AUC）來表示，但有時(shí)也會(huì)采用達(dá)峰濃度（Cmax）來表示。

（一） 評(píng)價(jià)代謝產(chǎn)物安全性的一般方法

如果在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物在人體中不存在，意味著在該動(dòng)物種屬中觀察到的謝產(chǎn)物引起的毒性可能與人體無相關(guān)性。相反，如果在臨床開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中不存在，或在動(dòng)物中水平遠(yuǎn)低于人體水平，則建議進(jìn)行進(jìn)一步的動(dòng)物試驗(yàn)以確定該代謝產(chǎn)物的潛在毒性。

這種情況下，可考慮采用以下兩種方法來評(píng)價(jià)藥物代謝產(chǎn)物的安全性。第一種方法是，確定一種在常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的動(dòng)物種屬，在該動(dòng)物種屬上能形成充分暴露水平的該代謝產(chǎn)物（與人體暴露量相當(dāng)或更高），然后在該動(dòng)物種屬中研究藥物毒性。第二種方法是，如果不能確定一種形成該代謝產(chǎn)物的相關(guān)動(dòng)物種屬，則可合成該代謝產(chǎn)物，通過摻入法或直接給藥來開展進(jìn)一步的安全性評(píng)價(jià)。上述試驗(yàn)需建立能夠在非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中鑒別和檢測(cè)該代謝產(chǎn)物的分析方法。

眾所周知，特定代謝產(chǎn)物的合成存在困難，代謝產(chǎn)物直接給藥也有其固有的復(fù)雜性。直接將代謝產(chǎn)物給予動(dòng)物，可能還會(huì)存在后續(xù)代謝，因而可能無法反映臨床實(shí)際情況，這樣使得毒理學(xué)評(píng)價(jià)變得復(fù)雜化。以代謝產(chǎn)物給藥可能會(huì)出現(xiàn)在母體藥物試驗(yàn)中未觀察到的新的毒性，但盡管有這樣的復(fù)雜問題，檢測(cè)和評(píng)價(jià)藥物代謝產(chǎn)物潛在的毒性，對(duì)于保障藥物的臨床安全性仍具有重要性。確定是否進(jìn)行直接的代謝產(chǎn)物的安全性試驗(yàn)，應(yīng)基于對(duì)母體藥物的數(shù)據(jù)以及代謝產(chǎn)物各方面信息的綜合評(píng)價(jià)。

（二） 代謝產(chǎn)物鑒別

在藥物開發(fā)過程中需要確定藥物的代謝特征，可以在不同開發(fā)階段，通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)方法來完成代謝特征的確定。體外試驗(yàn)可采用不同動(dòng)物和人體的肝微粒體、肝臟切片或肝細(xì)胞，體外試驗(yàn)通常應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前進(jìn)行。非臨床試驗(yàn)動(dòng)物種屬中的體內(nèi)代謝試驗(yàn)通常應(yīng)在藥物開發(fā)早期進(jìn)行，其結(jié)果可以證實(shí)體外試驗(yàn)獲得的結(jié)果，或者提示動(dòng)物種屬間代謝存在的質(zhì)和/或量的差異，而后者可能會(huì)帶來安全性擔(dān)憂。人體的體內(nèi)代謝試驗(yàn)通常是在藥物開發(fā)的相對(duì)后期進(jìn)行，但仍建議人體內(nèi)代謝研究盡早進(jìn)行。

對(duì)于在非臨床試驗(yàn)動(dòng)物中暴露水平遠(yuǎn)低于人體的代謝產(chǎn)物，其暴露是否充分應(yīng)具體問題具體分析。通常情況下，通過測(cè)定穩(wěn)態(tài)時(shí)血清或血漿中藥物濃度來分析系統(tǒng)暴露量。但如果由于某種原因無法在受試動(dòng)物的血漿中測(cè)定時(shí)，則可通過測(cè)定代謝產(chǎn)物在其他生物基質(zhì)的水平以驗(yàn)證暴露是否充分，如尿液、糞便或膽汁。

（三）非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般考慮

對(duì)一種高比例藥物代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，需要考慮以下因素：代謝產(chǎn)物與母體分子的相似性，藥理學(xué)或化學(xué)分類，溶解性，胃液環(huán)境下的穩(wěn)定性，I相或II相代謝產(chǎn)物，人體中暴露水平與動(dòng)物中暴露水平的相對(duì)量。

其他需要考慮的因素包括藥物擬定適應(yīng)癥和患者人群[例如對(duì)于嚴(yán)重疾病適應(yīng)癥時(shí)非臨床試驗(yàn)可以簡(jiǎn)化，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）]。在對(duì)代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)非臨床試驗(yàn)時(shí)，還需要考慮擬定的用藥療程（短期、中期或長期用藥）以及治療劑量下的暴露水平。

五、推薦的代謝產(chǎn)物的安全性試驗(yàn)

需要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的藥物代謝產(chǎn)物的非臨床試驗(yàn)應(yīng)符合GLP。可能需要進(jìn)行以下試驗(yàn)來評(píng)價(jià)高比例藥物代謝產(chǎn)物的安全性。

（一）一般毒理試驗(yàn)

在一般毒理試驗(yàn)中，應(yīng)評(píng)價(jià)高比例藥物代謝產(chǎn)物的潛在毒性，進(jìn)行代謝產(chǎn)物與其母體藥物間的毒性比較。代謝產(chǎn)物直接給藥的一般毒理試驗(yàn)的期限，可參考國內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則和ICH M3（支持藥物進(jìn)行人體試驗(yàn)需要的非臨床安全性試驗(yàn)）技術(shù)指導(dǎo)原則。應(yīng)在數(shù)倍于人體暴露量或者在至少與人體中檢測(cè)到的暴露量相當(dāng)水平下評(píng)價(jià)代謝產(chǎn)物的毒性。建議采用母體藥物擬定的臨床給藥途徑給藥。但如果可以使高比例藥物代謝產(chǎn)物達(dá)到足夠的暴露量，也可以采用其他給藥途徑。如果臨床給藥途徑為口服，確認(rèn)代謝產(chǎn)物在胃液環(huán)境中的穩(wěn)定性十分重要。為了保證高比例藥物代謝產(chǎn)物的充分暴露，上述試驗(yàn)中需包括毒代動(dòng)力學(xué)研究。

（二） 遺傳毒性試驗(yàn)

需以一項(xiàng)檢測(cè)點(diǎn)突變的體外試驗(yàn)和另外一項(xiàng)檢測(cè)染色體畸變的試驗(yàn)來評(píng)價(jià)代謝產(chǎn)物的潛在遺傳毒性。這些試驗(yàn)可參考SFDA《藥物遺傳毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。如果其中一項(xiàng)試驗(yàn)或兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果是可疑和/或陽性時(shí)，可能需要進(jìn)行完整的遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)。

（三） 胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)

如果藥物擬定的用藥人群包括有生育可能的婦女時(shí)，需進(jìn)行代謝產(chǎn)物的胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)。根據(jù)一般毒理試驗(yàn)和胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)的結(jié)果，在具體問題具體分析的基礎(chǔ)上，可能會(huì)要求進(jìn)行其他生殖毒性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)可參考SFDA《生殖毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。某些情況下，可僅在一種能形成該代謝產(chǎn)物的動(dòng)物種屬中進(jìn)行胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)。

（四）致癌性試驗(yàn)

藥物連續(xù)用藥至少6個(gè)月，或需間歇用藥用于治療慢性或周期性復(fù)發(fā)疾病，如果在母體藥物的致癌性試驗(yàn)中不能對(duì)代謝產(chǎn)物的致癌性潛力進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，則應(yīng)該進(jìn)行代謝產(chǎn)物的致癌性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)可參考SFDA《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》和國外的致癌性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。

六、安全性研究的時(shí)間安排

需盡早確證人體中可能存在的高比例藥物代謝產(chǎn)物，這可以為非臨床試驗(yàn)的合理性提供證明，有助于闡明和制訂臨床試驗(yàn)計(jì)劃，并避免藥物開發(fā)進(jìn)程的延遲。通常首先采用體外試驗(yàn)來預(yù)測(cè)動(dòng)物和人體的藥物代謝差異，然后根據(jù)人體和動(dòng)物的代謝差異來考慮是否需要開展藥物代謝產(chǎn)物的安全性試驗(yàn)。如果在體外代謝研究提示有人體的高比例藥物代謝產(chǎn)物，可考慮開展動(dòng)物和人體的同位素標(biāo)記法的代謝研究，為開展高比例藥物代謝產(chǎn)物的臨床前安全性研究提供依據(jù)。

如果需要進(jìn)行代謝產(chǎn)物的毒理學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)在大規(guī)模臨床試驗(yàn)開始前完成這些試驗(yàn)，并向藥品審評(píng)部門提交試驗(yàn)報(bào)告。

為了優(yōu)化和加快研發(fā)用于包括腫瘤疾病在內(nèi)的其它嚴(yán)重或危及生命疾病（如ALS、中風(fēng)、HIV）的藥物，對(duì)于那些具有重大治療利益的藥物，以及用于尚缺乏有效治療手段疾病的藥物，代謝產(chǎn)物的非臨床試驗(yàn)的數(shù)量和類型可根據(jù)具體情況具體分析的原則進(jìn)行調(diào)整。晚期癌癥患者治療時(shí)，這些代謝產(chǎn)物并不要求必需開展單獨(dú)的毒理評(píng)價(jià)。此種情況下，申辦人應(yīng)聯(lián)系相關(guān)藥品審評(píng)部門進(jìn)行討論。

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