9月11日，CFDA發布了《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（以下簡稱“《指導原則》”）正式稿。

加上年初發布的《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》（征求意見稿），以及前幾天發布的《生物制品上市后變更研究技術指導原則》（征求意見稿），已上市產品的生產工藝變更研究技術指導原則更新步伐已經明顯加快，只差出臺正式文件。

中藥的生產工藝變更已經成為監管部門飛檢重點，存在問題也相當普遍。根據《2016年度藥品檢查報告》顯示，在發現問題的中成藥生產企業中，為降低生產成本，擅自改變前處理、提取工藝的現象較為突出，因探索性檢驗發現問題開展飛行檢查的，均是企業將處方中部分應提取的中藥材不按工藝規程進行提取，而是粉碎后直接投料。

本次《指導原則》的正式發布，也將進一步提升中藥行業的生產質量標準和規范。其主要用于指導申請人對已上市中藥擬變更生產工藝開展研究，是對《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》相關內容的補充和完善。申請人應當根據生產工藝變更對藥品安全性、有效性和質量可控性可能產生的影響開展相應的研究。

當然，由于中藥工藝生產的復雜性，如果通過其他科學研究獲得充分的證據，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性不會產生負面影響，可以不必完全按本指導原則的要求進行變更研究。由于注射劑的特殊性，已上市注射劑的變更研究指導原則另行制定。

工藝變更強調前處理

相比《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》，本次《指導原則》在工藝變更方面的規定更為細致。據了解，已上市中藥的工藝變更包括：生產工藝路線、方法、參數等變更。中藥生產工藝變更可能涉及藥材前處理（包括藥材凈制、切制、炮炙、粉碎、滅菌等）、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更。其特別強調藥材前處理的工藝變更。文件指出，藥材的前處理是中藥生產的重要環節。藥材的前處理變更應考察對投料用飲片、后續中間體及藥品制劑質量的影響。

根據中藥的特點，以及變更對藥用物質基礎或藥物吸收利用的影響程度，工藝變更可分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收利用不會產生明顯影響；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收利用可能產生明顯影響。無論何種類別的變更，都不應對藥品的安全性、有效性產生負面影響。

考慮到中藥的特殊性以及工藝變更的復雜性，本《指導原則》中列舉的工藝變更情形主要適用于普通中藥制劑，分對于處方涉及毒性藥材、生物活性強或安全窗較窄的中藥應根據實際情況進行相應研究。

對于本指導原則中劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數據顯示變更對藥物的物質基礎以及吸收利用不會產生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進行研究。對于本指導原則中劃分為Ⅰ類變更的，如果研究數據顯示變更對藥物的物質基礎或吸收利用可能產生影響，則應按照Ⅱ類或Ⅲ類變更要求進行研究。

有針對性選擇檢測方法

中藥所含化學成份通常比較復雜，其質量的穩定均一需要通過生產全過程的質量控制來保證。中藥生產工藝的變更可能會引起物質基礎或藥物吸收利用的變化，從而對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來影響。產品生產工藝發生變更后，申請人需針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估。

如果藥品標準不能較好反映藥品質量，僅依據藥品標準進行變更前后產品質量的對比研究難以評估變更的影響，應開展質量及藥品標準研究工作，提高藥品標準對藥品質量的可控性。中藥生產工藝變更研究應根據產品特點采用合適的檢測方法，如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查、生物活性檢測等，進行樣品質量的對比研究，以反映變更前后產品質量的一致性。

那么，該選擇怎樣的樣品？《指導原則》提到，已上市中藥生產工藝變更的研究驗證一般應采用能夠代表生產實際情況的樣品，生產工藝有重大改變等的變更研究應采用生產規模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩定性試驗，一般采用3批樣品進行3—6個月加速試驗和長期穩定性考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。

關聯變更該怎么辦？

實際上，生產工藝與生產設備、藥用輔料、規格等密切相關，相互影響。生產工藝的某一項變更往往不是獨立發生的，可能涉及多種情況的變更。《指導原則》這次也提到，當生產工藝變更同時發生藥用輔料或生產設備等關聯變更的，應參照相應指導原則開展研究。如關聯變更的變更類型不同，總體上應按照技術要求較高的變更類型進行研究。

涉及毒性藥材要注重安全性

對于處方涉及毒性藥材制劑的變更，應關注生產工藝變更對藥品安全性的影響，尤其應關注以下幾類制劑變更的安全性，開展相關研究。（1）涉及大毒（劇毒）藥材【注1】的制劑；（2）涉及現代研究發現有嚴重毒性的藥材的制劑；（3）涉及有毒藥材【注2】，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）涉及孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。地方藥材標準中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標準為依據。