COVID-19的迅速傳播是受到國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，目前仍尚不完全了解COVID-19的臨床情況，但明顯與呼吸道癥狀有關(guān)，在某些情況下會誘發(fā)多器官功能衰竭的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），尤其是在有慢性疾病治療史的老年患者中。
目前不僅需要開發(fā)疫苗來預(yù)防感染，而且還需要更多的療法來治療所有COVID-19患者，并采取其他干預(yù)措施來降低感染風(fēng)險及其嚴重的健康后果。該病毒感染II型肺細胞和腸上皮細胞作為主要靶細胞，病毒的長釘?shù)鞍淄ㄟ^與細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合而促進病毒進入靶細胞。ACE-2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑，分布在人體的許多組織中，包括肺、腎、胃腸道和心血管系統(tǒng)，這可以解釋易感患者的多器官衰竭。
研究人員提出維生素D對COVID-19具有保護作用，維生素D已顯示具有免疫調(diào)節(jié)活性。維生素D與免疫細胞中的受體（VDR）相互作用，調(diào)節(jié)先天和后天免疫系統(tǒng)，以響應(yīng)細菌和病毒病原體的入侵。它還充當腎素-血管緊張素途徑的調(diào)節(jié)劑并下調(diào)ACE-2。
COVID-19在伊朗也正在迅速蔓延，經(jīng)伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)附屬的新浪醫(yī)院COVID-19注冊中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥的患病率較高，尤其是老年人，當暴露于SARS-COV-2后，臨床表現(xiàn)更加嚴重。研究人員假設(shè)是維生素D的充足會降低臨床嚴重性和不良臨床結(jié)果（包括與COVID-19感染相關(guān)的死亡率）的風(fēng)險。近日在伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)附屬的新浪醫(yī)院COVID-19注冊中心的住院數(shù)據(jù)庫中分析了病歷，發(fā)現(xiàn)適當?shù)慕o予維生素D水平可減少COVID-19患者的并發(fā)癥和死亡，包括細胞因子風(fēng)暴（過多的蛋白質(zhì)釋放到血液中的速度太快）以及最終死于COVID-19，近日該研究發(fā)表在《PLOS ONE》上。
01 數(shù)據(jù)源
傳染病專家根據(jù)WHO的臨時指南和伊朗COVID-19全國委員會的建議進行了診斷。患者年齡在18歲及以上，患有急性呼吸道感染癥狀（例如發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難）而沒有其他臨床表現(xiàn)，該診斷得到與COVID-19兼容的胸部計算機斷層掃描（CT）掃描結(jié)果或通過實時聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）進行的COVID-19的明確診斷的支持。
從235例COVID-19住院的患者中采集了用于測量維生素D狀況的血液樣本（測量的血清25-羥基維生素D血清水平），跟蹤這些患者的臨床結(jié)局，還分析了血液中的炎癥標志物（C反應(yīng)蛋白）和淋巴細胞數(shù)量，然后研究人員比較了維生素D缺乏癥患者和維生素D充足患者的所有這些參數(shù)。
02
COVID臨床特征和維生素D的關(guān)聯(lián)
基于維生素D狀態(tài)的COVID-19臨床結(jié)果 （左） 與25（OH）D < 30 ng / mL的患者相關(guān)的COVID-19臨床結(jié)果的相對風(fēng)險（右）（來源；PLOS ONE）
25(OH)D是維生素D在人體內(nèi)的主要存在形式，等于或高于30 ng / mL的25（OH）D的臨界點用于定義維生素D的充足性，總共有67.2％的患者25（OH）D水平低于30ng / mL。為了評估維生素D狀況相對于疾病臨床特征的作用，基于小于或等于30 ng / mL的25（OH）D水平，將所有數(shù)據(jù)分為兩個亞組。
維生素D的充足性與意識喪失和缺氧的統(tǒng)計學(xué)顯著性降低風(fēng)險相關(guān)，后者的定義為動脈血氧飽和度低于90％。維生素D充足的患者血液中的血清CRP和淋巴細胞百分比分別顯著降低和升高。有維生素D和無維生素D的患者在住院時間和ICU入院率方面無顯著差異。
維生素D與住院死亡率之間的關(guān)系（來源：PLOS ONE）
散點圖與血清25（OH）D水平患者的死亡率有關(guān)。紅點代表死亡的患者，黑點代表幸存的患者。黑色實線將維生素D缺乏/不足的患者（在實線下方）與足夠維生素D的患者（在實線上方）分開。與實線下方的紅點相比，實線上方的紅點（住院死亡率）的數(shù)量明顯減少；同樣，降低血清25（OH）D水平可繼續(xù)降低住院死亡率。虛線表示40ng / mL的25（OH）D的血清水平，在血清25（OH）D至少為40ng / mL（虛線以上）的患者中，死亡率（紅點）非常罕見。
對患者人群的死亡率進行評估后發(fā)現(xiàn)，沒有40歲以下的人因感染COVID 19而死亡，但是40歲及以上的患者中有16.3％死于感染。在206位40歲以上的患者中，有20％的血液中25（OH）D < 30 ng / mL，有 9.7％死亡的患者血液中的25（OH）D至少為30 ng / mL（ p = 0.04）。此外，只有6.3％的40歲以上患者死亡，其25（OH）D的血藥濃度為40 ng / mL甚至更高。
03
結(jié)果與討論
為了評估維生素D充足性與疾病嚴重程度之間的關(guān)聯(lián)，按照內(nèi)分泌學(xué)會的建議，根據(jù)25（OH）D的30 ng / mL臨界值對所有患者進行分類。數(shù)據(jù)表明，至少30 ng / mL的25（OH）D水平與COVID-19感染有關(guān)的臨床結(jié)局嚴重程度顯著降低有關(guān)。
值得注意的是，COVID-19爆發(fā)是在2019年的冬季開始的。1981年，有人提出了“季節(jié)性刺激”假說來解釋冬至前后甲型流感的流行。維生素D的生物學(xué)、生理學(xué)和流行病學(xué)表明，維生素D可能是“季節(jié)性刺激”的候選者，因為25（OH）D的血液水平在冬季末最低。
維生素D在諸如COVID-19等傳染病中的作用可能是由其對獲得性免疫和先天免疫的調(diào)節(jié)作用來解釋的。維生素D、感染和免疫系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用，為了幫助調(diào)節(jié)先天免疫力，巨噬細胞中會通過感染因子的結(jié)合刺激toll樣受體而產(chǎn)生1,25（OH）2D。1,25（OH）D與巨噬細胞中的VDR結(jié)合，從而增加了具有抗病毒作用的抗微生物肽（AMPs）如防御素的產(chǎn)量。在獲得性免疫途徑中，1,25（OH）2D具有更多的調(diào)節(jié)作用，1,25（OH）2D抑制B細胞活化和免疫球蛋白合成。該激素還促進Treg細胞，該細胞通過誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生而負責抗感染作用。此項結(jié)果與維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用非常一致。此項結(jié)果表明，維生素D缺乏/不足的患者的淋巴細胞百分比低于維生素D充足的患者。
1,25（OH）2D的抗炎作用可以解釋維生素D在重癥COVID-19患者亞組中對免疫過度反應(yīng)和細胞因子風(fēng)暴的保護作用。這也與最近的觀察結(jié)果一致，即C反應(yīng)蛋白（CRP）是維生素D狀態(tài)的替代物，與COVID-19的嚴重程度有關(guān)。
研究人員得出結(jié)論，與維生素D缺乏癥相關(guān)的更高的CRP水平與嚴重COVID-19的風(fēng)險增加有關(guān)。血清25（OH）D水平較高的患者的CRP水平低于血清25（OH）D < 30 ng / mL的患者的CRP水平，同樣維生素D充足的患者中COVID-19感染的嚴重程度低于其他25（OH）D水平較高的患者。維生素D的這種抗炎作用可能會阻止COVID-19患者的細胞因子風(fēng)暴，并可以解釋在維生素D充足的患者中觀察到的嚴重程度和死亡率降低的風(fēng)險。最近的研究表明，在COVID-19的早期，CRP水平與肺部病變呈正相關(guān)，可以反映疾病的嚴重程度。而且在CT表現(xiàn)之前，重癥COVID-19患者的CRP水平在初始階段顯著增加。
本研究顯示維生素D充足[25（OH）D≥30 ng / mL]與降低COVID-19不良臨床結(jié)果的風(fēng)險之間存在獨立的關(guān)聯(lián)。維生素D充足的患者，COVID-19的臨床結(jié)果的嚴重性和死亡率降低了，維生素D充足的患者的臨床特征也有顯著差異，他們患昏迷和缺氧的風(fēng)險較低。足夠維生素D的患者血中炎癥標志物CRP的水平顯著降低，而總血淋巴細胞計數(shù)更高，這表明維生素D充足可以改善這些患者的免疫功能并提高炎癥標志物。對免疫系統(tǒng)的這種有益作用還可以降低獲得這種潛在威脅生命的潛伏性病毒感染的風(fēng)險。
研究人員建議進行包括RCT在內(nèi)的進一步研究，以評估維生素D對降低COVID-19感染者的并發(fā)癥和死亡率的作用。關(guān)于25（OH）D的最佳血清水平應(yīng)如何發(fā)揮最大作用仍存在爭議，研究人員確實觀察到6.3％的血液中25（OH）D至少達到40 ng / mL的患者死于感染，而9.7％的患者和20％的死亡者的血液循環(huán)水平高于或低于30 ng / mL。因此，對于維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用，至少40 ng / mL的血液水平可能是最佳的。美迪西作為新藥研發(fā)CRO也會持續(xù)關(guān)注治療COVID-19相關(guān)的研究進展。
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