由于吸入制劑的便攜性和病人服藥依從性較好等特點(diǎn)，吸入給藥已成為僅次于口服給藥的最常用的給藥方式，吸入給藥途徑越來(lái)越多的受到關(guān)注和認(rèn)可。對(duì)于肺部病變患者，吸入給藥與其他給藥方式相比，可達(dá)到較高的局部藥物濃度，減少全身不良作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，吸入給藥在改善新冠肺炎患者的臨床治療方面發(fā)揮了重要的作用。
COVID-19的爆發(fā)給全球公共衛(wèi)生帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。截至目前仍然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)針對(duì)該病毒的特異性治療劑，我們迫切需要新的有效干預(yù)策略來(lái)對(duì)抗這種疾病。近日，TheLancet上發(fā)表了一篇關(guān)于治療COVID-19的最新臨床試驗(yàn)的文章，試驗(yàn)結(jié)果表明氣霧劑吸入IFN-κ+TFF2的治療方式有望改善中度COVID-19患者的臨床治療。
01 Latest Finding
先前的臨床試驗(yàn)表明，I型干擾素（如IFN-α，IFN-β）可以有效抑制SARS-CoV-1的復(fù)制，從而減輕臨床并發(fā)癥。然而IFN-α/β可誘發(fā)病原性炎性單核細(xì)胞大量涌入和血管滲漏引起持續(xù)性炎癥反應(yīng)，因此IFN-α/β的全身性不良反應(yīng)也將是一個(gè)問(wèn)題。
IFN-κ是一種相對(duì)溫和的I型干擾素，可通過(guò)激活干擾素刺激應(yīng)答元件的信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)有效抑制包膜病毒的復(fù)制。三葉因子2（TFF2）是具有三個(gè)二硫鍵的分泌多肽，能夠通過(guò)促進(jìn)損傷的修復(fù)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)保護(hù)胃腸道免受微生物或化學(xué)性損傷的侵襲。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員假設(shè)人源性IFN-κ和TFF2的聯(lián)合給藥可能通過(guò)減少病毒復(fù)制、減弱炎癥反應(yīng)和改善呼吸道重構(gòu)來(lái)協(xié)同對(duì)抗SARS-CoV-2誘導(dǎo)的呼吸道肺炎，從而改善COVID-19患者的預(yù)后。因此，為了評(píng)估氣霧吸入TFF2和IFN-κ蛋白對(duì)SARS-CoV-2感染的療效和安全性，研究人員在上海市公共衛(wèi)生臨床中心進(jìn)行對(duì)中度COVID-19疾病住院的成年患者進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽，非隨機(jī)的臨床試驗(yàn)。
02 Test Method
從2020年2月1日至2020年4月6日，共招募33例中度疾病癥狀的COVID-19患者，將11例患者分配到實(shí)驗(yàn)組，剩下的22例僅接受標(biāo)準(zhǔn)支持治療并被分類(lèi)為對(duì)照組。霧化藥物由純化的成熟TFF2和IFN-κ蛋白制成，這些蛋白是在良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）條件下生產(chǎn)的，純度超過(guò)99％，并且在體外驗(yàn)證了這兩種蛋白的生物學(xué)活性。將兩種蛋白質(zhì)均溶解在5mL無(wú)菌水中，并通過(guò)醫(yī)用壓縮空氣霧化器（YUWELL，403M）驅(qū)動(dòng)的鼻罩將氣霧劑遞送20~30分鐘。氣霧吸入治療從住院第一天開(kāi)始，每48小時(shí)接受3次氣霧治療。
03 Test Data
對(duì)照組和IFN-κ+TFF2組之間的COVID-19患者的生化指標(biāo)（圖片來(lái)源：The Lancet）
根據(jù)以上數(shù)據(jù)可以看出，IFN-κ+TFF2治療對(duì)肝、膽囊和血小板沒(méi)有明顯的負(fù)面影響。
對(duì)照組和IFN-κ+TFF2組之間的COVID-19患者的血液指標(biāo)（圖片來(lái)源：The Lancet）
IFN-κ+TFF2組第4天總白細(xì)胞（WBC）的絕對(duì)計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組。治療完成后（從第6天到第10天），白細(xì)胞水平恢復(fù)到正常范圍值。這表明IFN-κ+TFF2的給藥可能會(huì)減輕肺部炎癥，從而中斷白細(xì)胞遷移并導(dǎo)致在血液中積累。此外，IFN-κ+TFF2組的血液中CRP水平比對(duì)照組低得多，進(jìn)一步表明實(shí)驗(yàn)組產(chǎn)生的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)較少。此外，兩組之間淋巴細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白濃度均無(wú)顯著差異，這表明IFN-κ+TFF2對(duì)淋巴細(xì)胞存活率和紅細(xì)胞功能沒(méi)有影響。
對(duì)照組和IFN-κ+TFF2組之間的COVID-19患者病毒核酸陰性轉(zhuǎn)化的時(shí)間和臨床改善的時(shí)間（圖片來(lái)源：The Lancet）
以上是對(duì)止咳、CT成像改善、病毒陰性時(shí)間和住院天數(shù)幾個(gè)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。可以看出IFN-κ+TFF2組相比于對(duì)照組咳嗽緩解，CT成像改善時(shí)間較早，住院時(shí)間縮短。
04 Test Results
這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的非隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，霧化吸入IFN-κ+TFF2對(duì)中度COVID-19患者是一種安全的治療方法。IFN-κ和TFF2均為小蛋白，可被誘導(dǎo)對(duì)呼吸道病毒感染作出反應(yīng)。從各項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，IFN-κ+TFF2組中的患者各方面的表現(xiàn)更穩(wěn)定，減輕炎癥反應(yīng)。氣霧劑吸入對(duì)于患者而言是一種非侵入性且易于使用的方法，它還適用于通過(guò)氧氣管向具有呼吸機(jī)的COVID-19患者進(jìn)行輸送。我們的臨床調(diào)查表明，在霧化吸入過(guò)程中沒(méi)有不適感。
此次招募的受試者均為中度COVID-19病例，尚不清楚這種治療是否適用于重癥病例。但是初步研究表明，IFN-κ+TFF2可能是一種安全的治療方法，并且對(duì)COVID-19患者有益。為了進(jìn)一步確定其對(duì)COVID-19的療效，還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模。氣霧吸入IFN-κ+TFF2的治療方法很有可能會(huì)改善臨床治療，從而實(shí)現(xiàn)患者住院時(shí)間的縮短。
吸入制劑在技術(shù)開(kāi)發(fā)和審評(píng)審批方面也具有特殊性，需要綜合考慮產(chǎn)品的處方工藝、質(zhì)量控制、給藥裝置、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)及臨床應(yīng)用等多個(gè)維度。美迪西熟悉各類(lèi)
吸入制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程，尤其是在吸入粉霧劑（DPI）、霧化吸入劑和鼻噴霧劑（Nasal Spray）制劑領(lǐng)域具備非常豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，配備專(zhuān)業(yè)的儀器設(shè)備，例如COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器、德國(guó)新帕泰克激光粒度儀等，可滿足各類(lèi)吸入制劑的質(zhì)量研究和體外評(píng)估。
美迪西擁有完整的
吸入給藥臨床前研究平臺(tái)，包括吸入藥物的藥代試驗(yàn)和藥效試驗(yàn)；同時(shí)可以完成整套藥物的安全性評(píng)價(jià)，如組織分布試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過(guò)敏性試驗(yàn)和安全藥理實(shí)驗(yàn)等。美迪西會(huì)持續(xù)關(guān)注該項(xiàng)研究的進(jìn)展，這注定是一場(chǎng)需要全人類(lèi)與之斗爭(zhēng)的“持久戰(zhàn)”，但我們相信總有一天會(huì)戰(zhàn)勝疫情，人間皆安。
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