本文提要本文的結(jié)構(gòu)如圖所示：
免責(zé)聲明：本報(bào)告僅代表研究員個(gè)人觀點(diǎn)，不代表公司的觀點(diǎn)，亦不構(gòu)成任何投資建議。
相關(guān)概念本文的關(guān)鍵詞匯有：
[血腦屏障]
血腦屏障是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)(多半是有害的)由血液進(jìn)入腦組織。由于人腦天然具備一種“血腦屏障”保護(hù)機(jī)制，很多藥物難以穿透，無法對(duì)腫瘤部位進(jìn)行治療。同樣由于這種保護(hù)機(jī)制，國際醫(yī)學(xué)界新興的細(xì)胞與免疫抗癌療法也很難獲得期望的療效。
[CNS疾病]
中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體神經(jīng)系統(tǒng)最主體的部分，由腦和脊髓構(gòu)成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要包括神經(jīng)退行性疾病，腦腫瘤，腦部感染，中風(fēng)等。
正文探究如何通過血腦屏障：
穿過血腦屏障困難重重
由于血腦屏障的存在，很多治療CNS疾病的藥物，無論是小分子藥物還是大分子藥物，都很難依照藥物該有的PK及組織分布特性進(jìn)入腦組織中，從而限制了很多藥物的使用，使得很多本該有效的藥物由于無法進(jìn)入腦組織而無法發(fā)揮功效。
科學(xué)家為這個(gè)問題也曾做過諸多嘗試。直接的腦部給藥和對(duì)BBB血腦屏障進(jìn)行破壞的方法都對(duì)腦組織有著不同程度的損害，會(huì)導(dǎo)致感染及組織損傷，并且藥物在腦中的分布和停留也受到各種因素的限制無法達(dá)到理想。由載體接到的運(yùn)輸被認(rèn)為是一種前景巨大并且蘊(yùn)藏著多種可能性的中樞神經(jīng)組織藥物遞送方法。在諸多的嘗試?yán)绮《据d體，外泌體，分子特洛伊木馬法等，雖然效果尚佳，但是操作復(fù)雜，成本昂貴，也一直未能發(fā)展成為一種有效的方法。
NT-血腦屏障的“通行證
本文研究人員介紹了一種新方法，可以便捷有效的將藥物遞送到腦組織當(dāng)中，利用神經(jīng)遞質(zhì)衍生類脂質(zhì)介導(dǎo)藥物的遞送，達(dá)到有效且強(qiáng)力的遞送效果。這種設(shè)計(jì)利用了神經(jīng)遞質(zhì)具有進(jìn)入大腦所需的化學(xué)“通行證”，如果將脂質(zhì)分子附著在這些神經(jīng)遞質(zhì)上，所產(chǎn)生的NT類脂質(zhì)可以被摻雜到包裹藥物的LNP中，從而使其也具備穿透血腦屏障的能力。LNP可通過靜脈注射將藥物帶到血腦屏障，而NT類脂質(zhì)幫助LNP攜帶藥物穿過屏障。然后LNP可以與大腦中的神經(jīng)元和其他細(xì)胞融合，以提供治療性有效荷載。
將神經(jīng)遞質(zhì)與LNP摻雜，獲得擁有穿透BBB能力的載體。（圖片來源：Science Advances）
文章中，研究人員選取了三種典型的中樞神經(jīng)藥物進(jìn)行試驗(yàn)，它們分別是：
積極探索，逐個(gè)擊破
在文章中，研究人員用“NTn-O[x]B”來定義合成NT脂質(zhì)的命名規(guī)則。前半部分的“NTn”代表了合成脂質(zhì)中包含的神經(jīng)遞質(zhì)的種類，NT1代表色胺，NT2代表苯乙胺，NT3代表苯乙醇胺；后半部分“O[x]B”代表了類脂質(zhì)當(dāng)中的疏水尾端，其中[x]代表了尾端疏水基團(tuán)中碳原子的個(gè)數(shù)。
在搭載藥物進(jìn)行跨膜運(yùn)輸試驗(yàn)之前，研究人員首先對(duì)NT類脂質(zhì)在全靜脈注射后跨越血腦屏障的能力進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示NT1腦組織中有著很強(qiáng)的信號(hào)，證明其能夠有效地跨越血腦屏障，而NT2和NT3不具備這樣的能力。
之后研究人員首先對(duì)AmB小分子藥物進(jìn)行了測(cè)試。AmB是一種經(jīng)典的多烯類的抗真菌藥物，是治療嚴(yán)重的全身性真菌感染的首選金標(biāo)藥物。然而由于不可穿透血腦屏障，這種藥物尚未在臨床上用于大腦的真菌感染。研究人員希望能夠通過次發(fā)現(xiàn)，可以大大擴(kuò)展AmB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用。在研究過程中，實(shí)驗(yàn)人員首先證明了NT1類脂質(zhì)可以幫助AmB跨過血腦屏障，然而信號(hào)強(qiáng)度較弱。于是研究人員減小了納米顆粒的粒徑并改變了摻雜劑比率，AmB在腦中的信號(hào)強(qiáng)度被大大增強(qiáng)了。
不同NT摻雜率下，腦組織中AmB信號(hào)的強(qiáng)弱。（圖片來源：Science Advances）
接下來，研究人員將目標(biāo)轉(zhuǎn)向Tau-ASOs，Tau蛋白產(chǎn)生的反義寡核苷酸在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病療法中都有出現(xiàn)，對(duì)于核酸的遞送，一方面要考慮血腦屏障的通透性，另一方面則要考慮是否可以穿過靶細(xì)胞細(xì)胞膜。在一定的摸索之后，研究人員成功的將靜脈注射的Tau-ASOs遞送近腦組織并且可以將腦細(xì)胞中的基因敲除。
運(yùn)輸Tau-ASOs后在腦細(xì)胞中MRNA的表達(dá)和基因敲除情況比較。（來源：Science Advances）
遞送基因編輯蛋白對(duì)基因組進(jìn)行修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中蘊(yùn)含有極大的潛力。因此研究人員最后評(píng)估了NT1類脂質(zhì)是否可以成功遞送蛋白穿過血腦屏障。科學(xué)家采用了GFP-Cre綠色熒光蛋白，在對(duì)合成脂質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)編輯修飾后，重組蛋白成功的穿過了BBB和細(xì)胞膜并使神經(jīng)細(xì)胞中的基因成功進(jìn)行了重組。
被包裹在含有NT-類脂質(zhì)的LNP中的Cre重組酶成功轉(zhuǎn)移。大腦中的轉(zhuǎn)染神經(jīng)元呈紅色高亮。(圖片來源：Science Advances)
展望
綜上所述，研究人員通過對(duì)三種藥物的成功遞送證明了該方法的有效性和安全性。同時(shí)，基于NT1這一種遞質(zhì)與不同LNP混合后都對(duì)血腦屏障的通透性形成改善的事實(shí)，研究人員認(rèn)為這種納米顆粒的遞送系統(tǒng)非常簡便且靈活。總的來說，該方法獨(dú)特，便捷并且有效，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)疾病的治療藥物打開了新的局面和可能性。美迪西也將繼續(xù)關(guān)注該技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和實(shí)踐，并對(duì)其進(jìn)行研究支持。美迪西藥效部擁有專業(yè)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥效評(píng)價(jià)模型，結(jié)合PET-CT成像技術(shù)，可以很好的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物進(jìn)行有效性和安全性的評(píng)估，并對(duì)其血腦屏障穿透能力進(jìn)行測(cè)試。美迪西希望早日能夠與醫(yī)藥同仁見證CNS疾病療法局面的打開，并助力其快速發(fā)展！
參考資料：
1、Ma, F., Yang, L., Sun, Z., Chen, J., Rui, X., Glass, Z., & Xu, Q. (2020). Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection. Science Advances, 6.
2、https://zhuanlan.zhihu.com/p/102996456
3、http://www.pharmcube.com/news/article/5311?index=news
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