成功賦能一款藥物上市，整體的藥學(xué)研究布局與思路十分重要。藥物研發(fā)的發(fā)展趨勢(shì)整體向好，CMC的需求也隨之攀升。在藥物各個(gè)研發(fā)階段，藥學(xué)研究的目標(biāo)不同，研究的深度和廣度也不同，藥學(xué)研究技術(shù)要求應(yīng)根據(jù)不同的研發(fā)階段有所區(qū)分。近期，我們將推出系列文章解讀藥學(xué)研究在新藥研發(fā)過(guò)程中的重要意義。

2021年10月29日是第18個(gè)“世界銀屑病日”。我們需要今天這樣的日子，去關(guān)心銀屑病患者！同心齊行，走出“銀”影，讓生命迎光而立！銀屑病，又稱牛皮癬，是一種常見的遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，無(wú)傳染性，治療困難、容易復(fù)發(fā)。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)估算，我國(guó)目前高達(dá)650萬(wàn)的銀屑病患者深受其痛苦。銀屑病可發(fā)生于任何年齡，男女患病率相近，約2/3的患者在40歲以前發(fā)病，大部分患者癥狀呈現(xiàn)冬天重、夏天緩解和減輕的規(guī)律。由于銀屑病的皮損表現(xiàn)，銀屑病患者在經(jīng)受疾病的折磨和治療的困境之余，也還遭受著無(wú)形的心理壓力。

目前銀屑病的確切病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，研究顯示遺傳、環(huán)境和免疫三大因素在誘發(fā)或加重銀屑病或使病情遷延不愈方面均具有重要作用，包括感染、精神緊張（如應(yīng)激、睡眠障礙、過(guò)度勞累）、不良嗜好（如吸煙、酗酒）、創(chuàng)傷（如手術(shù)、燙傷、灼傷或皮擦傷）、某些藥物反應(yīng)等。

根據(jù)臨床特征的不同，銀屑病的分型主要包括尋常型（分為點(diǎn)滴狀和斑塊狀銀屑病）、膿皰型（分為泛發(fā)性和局限性兩型）、紅皮病型、關(guān)節(jié)病型銀屑病（分為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)型、非對(duì)稱性少關(guān)節(jié)型或單關(guān)節(jié)型、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)型、脊柱關(guān)節(jié)病型和殘毀型五種）及銀屑病共病。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球約有1.25億銀屑病患者，其中我國(guó)患者超650萬(wàn)。人類對(duì)銀屑病的治療和研究已經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的時(shí)間，迄今為止，世界各國(guó)已開發(fā)上市的銀屑病治療藥物超過(guò)160種。在治療方面，主要有局部治療（如外用藥）、物理治療（如紫外線光療）、系統(tǒng)治療（如口服藥、生物制劑）等療法。治療方案往往根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度而定。

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)分析，2019全球銀屑病治療藥物市場(chǎng)銷售額在47億美元左右，近五年年均增長(zhǎng)率為15.45%，近年來(lái)銷售額呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)，從18年開始增長(zhǎng)的速度開始放緩。全球范圍內(nèi)治療銀屑病的藥物總體來(lái)看是單抗類藥物占據(jù)市場(chǎng)的主流地位。在所有藥物中古塞庫(kù)單抗占據(jù)銷售市場(chǎng)的1/4左右，牢牢占據(jù)了治療市場(chǎng)的龍頭地位；其次是卡泊三醇倍他米松（該藥是復(fù)方制劑，由卡泊三醇和倍他米松組成。）占據(jù)市場(chǎng)份額14.1%。

2019年中國(guó)銀屑病市場(chǎng)銷售額大約為90億元左右，近三年銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，年均增長(zhǎng)率為11.80%左右。2019年中國(guó)范圍內(nèi)治療銀屑病的藥物總體來(lái)看是非單抗類藥物占據(jù)市場(chǎng)的主流地位，在所有藥物中卡泊三醇倍他米松牢牢占據(jù)了治療市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊地位；其次是他克莫司，大約占據(jù)1/5左右的市場(chǎng)份額。

局部療法用于輕至中度銀屑病，用藥有皮質(zhì)類固醇（氫化可的松、去炎松、氯倍他索等）、維生素D類似物（卡泊三醇、卡泊三烯、鈣三醇等）、維甲酸類（他扎羅汀等）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司、吡美莫司等）、水楊酸、煤焦油和蒽林。光療法是中至重度銀屑病的一線療法，需反復(fù)治療。

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，通常需要長(zhǎng)期治療。臨床上通常根據(jù)銀屑病的嚴(yán)重程度選擇治療方案。根據(jù)銀屑病患病皮膚表面積的百分比和患者的生活質(zhì)量，銀屑病患者通常分為兩類：輕度或中度至重度銀屑病。輕度至中度銀屑病可以局部治療。中度至重度銀屑病通常需要光療和全身治療。

糖皮質(zhì)激素目前是銀屑病局部治療的主要藥物，可抑制炎癥、增生和免疫反應(yīng)。外用弱效糖皮質(zhì)激素適用于面部和皺褶易摩擦及軀干部位，也適用于皮損面積大和系統(tǒng)吸收危險(xiǎn)增高的嬰兒或兒童，而中效糖皮質(zhì)激素一般用于成人的軀干部位，嬌嫩褶皺部位頭面部一般不用，以防形成激素依賴皮炎以及毛囊炎等。超強(qiáng)效或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素用于中弱效糖皮質(zhì)激素治療效果不佳以及慢性肥厚斑塊狀的患者。局部外用糖皮質(zhì)激素在一定程度能夠很好控制銀屑病患者的癥狀，但當(dāng)患者皮損面積超過(guò)體表面積20%時(shí)，局部糖皮質(zhì)激素治療則不作為首選方案，且強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素一般連續(xù)用藥不超過(guò)2 周。常用的弱效激素: 氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸甲潑尼龍; 中效激素: 糠酸莫米松; 強(qiáng)效或超強(qiáng)效激素: 二丙酸倍他米松、氟輕松醋酸酯、丙酸氯倍他索等。

維生素D3 類似物通過(guò)與角質(zhì)形成細(xì)胞上的維生素D 受體結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化。卡泊三醇是目前最常用的治療銀屑病的一線維生素D 衍生物外用藥物。研究表明卡泊三醇可以與維生素D 受體結(jié)合，調(diào)節(jié)T細(xì)胞中細(xì)胞增殖分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制Th1/Th17炎癥，減少表皮細(xì)胞因子中白介素的表達(dá)，進(jìn)而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增生并誘導(dǎo)其分化，同時(shí)卡泊三醇還能夠影響郎格罕細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進(jìn)而應(yīng)用于銀屑病的治療。臨床上卡泊三醇有不同制劑如: 軟膏、乳膏和溶液，在藥效方面與Ⅱ類和Ⅲ類皮質(zhì)類固醇激素類似。

他克莫司是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過(guò)干擾T淋巴細(xì)胞的活性，抑制細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、干擾素等的表達(dá)，同時(shí)也能阻遏白三烯、組胺等物質(zhì)的釋放，起到抗炎作用。他克莫司軟膏外用治療銀屑病療效顯著，同時(shí)其安全性及耐受性較好，其不受用藥部位及面積的限制，可以用于面部、生殖器和間擦部等薄嫩部位。臨床上可用作中效激素的代替治療。

維A酸類藥物是指與維生素A有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)和相似作用的所有天然及人工合成化合物。其機(jī)理可能使銀屑病角化過(guò)度的表皮正常化，還可促進(jìn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分化，激活巨噬細(xì)胞和表皮郎罕氏細(xì)胞，調(diào)整病變部位的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，同時(shí)通過(guò)其特異性受體，抑制其抗原提呈功能，從而抑制病變部位免疫反應(yīng)，抑制了炎癥因子的釋放。他扎羅汀作為新型受體選擇性維A 酸，主要應(yīng)用于慢性斑塊型銀屑病的治療。該藥主要特點(diǎn)是透皮吸收少、安全性高。臨床上常與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)用，不僅起效快，療效好，緩解期延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率低。

目前許多的外用制劑都是復(fù)合制劑，使用時(shí)能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，較但用其中任何一種藥物的效果明顯，且患者都復(fù)方制劑的耐受性、安全性更高。卡泊三醇倍他米松軟膏，作為一種維生素D3衍生物和糖皮質(zhì)激素復(fù)合制劑，卡泊三醇能夠抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)以及調(diào)節(jié)T 細(xì)胞信號(hào)的釋放。倍他米松能夠起到抗炎、抑制免疫及增殖的作用。復(fù)方丙酸倍他索軟膏，是糖皮質(zhì)激素與維A 酸類組成的復(fù)方制劑。可以起到抗炎、抗皮膚角化異常等作用，而應(yīng)用于尋常型銀屑病的治療

美迪西可合作開發(fā)制劑舉例

美迪西潛心銀屑病藥物研究領(lǐng)域多年，美迪西制劑部致力于為客戶提供一站式、系統(tǒng)化的制劑開發(fā)服務(wù)，可承擔(dān)從項(xiàng)目評(píng)估立項(xiàng)、制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與研究、臨床樣品生產(chǎn)、注冊(cè)報(bào)批等全過(guò)程的制劑研發(fā)創(chuàng)新工作。

美迪西制劑部

美迪西擁有專業(yè)的難溶性創(chuàng)新藥技術(shù)平臺(tái)，利用成熟完善的固體分散體、微粉化、增溶、包合物、體外溶出/體內(nèi)PK綜合評(píng)價(jià)等技術(shù)，解決新藥候選化合物常見的溶解性和滲透性難題。我們也擁有專業(yè)的高端制劑技術(shù)平臺(tái)，如吸入給藥、眼用給藥、透皮給藥、緩控釋給藥、新型微粒系統(tǒng)給藥等平臺(tái)。

今年新加入美迪西的制劑部執(zhí)行主任王晉博士擁有CMC豐富實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，相信王博士的加入，將帶領(lǐng)制劑部團(tuán)隊(duì)繼續(xù)不斷創(chuàng)新完善技術(shù)服務(wù)平臺(tái)，以滿足更多客戶定制要求。更多可合作開發(fā)項(xiàng)目，歡迎咨詢，郵件請(qǐng)發(fā)送至marketing@medicilon.com.cn！

1992-2002年在中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院從事研發(fā)工作；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士后；沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物制劑學(xué)學(xué)士、碩士、博士。擁有超過(guò)25年的醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾主持具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物和化學(xué)仿制藥的研發(fā)，包括原料藥及片劑、膠囊劑、水針、粉針、凝膠劑、栓劑、搽劑、外用噴霧劑等的制劑研發(fā)。熟悉國(guó)內(nèi)外藥品管理法、新藥注冊(cè)等國(guó)家醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)法律、法規(guī)。先后任職北京華素制藥有限公司研發(fā)中心藥學(xué)負(fù)責(zé)人；中美華世通生物醫(yī)藥科技有限公司（中美合資公司）北京研發(fā)中心的總負(fù)責(zé)人；北京康辰藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心制劑總監(jiān)；籌建北京普祺醫(yī)藥科技有限公司，并作為公司常務(wù)副總，CMC負(fù)責(zé)人將一類化藥推到IND直到二期臨床。2021年王晉博士加入美迪西生物醫(yī)藥。

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