“多地醫(yī)院肺炎支原體感染患者明顯！”
“肺炎支原體感染“大年”來了！”
“肺炎支原體、流感納入上海市兒童醫(yī)院診前化驗項目?！?br/>……
近期，關于肺炎支原體感染的話題頻頻登榜熱搜。全國許多地方都有新聞報道稱出現(xiàn)了因肺炎支原體感染而就診的“高峰”，尤其是兒童。

肺炎支原體
肺炎支原體是一種大小介于細菌和病毒之間的微生物。肺炎支原體引起的肺炎是我國5歲及以上兒童最主要的社區(qū)獲得性肺炎。占住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%-40%。每隔3-8年發(fā)生一次地區(qū)性大流行。

美迪西吸入制劑研發(fā)服務平臺，助力肺炎新藥研發(fā)

2023年11月12日，是第十五個“世界肺炎日”。肺炎是全世界兒童因感染導致死亡的主要原因^[1]，也是我國5歲以下兒童死亡的第二位原因。此外，肺部感染也是全球第三大致死疾病，僅次于心腦血管疾病^[2]。

霧化治療可以減輕氣道炎癥反應、改善呼吸困難、緩解咳嗽及喘息癥狀，是肺炎綜合治療的重要組成部分^[3]。

霧化吸入療法優(yōu)勢

（1）直接作用于肺部，不經(jīng)肝臟直接進入體循環(huán)，避免了肝臟首過效應。

（2）用藥后患者在最短的時間將藥物吸收，見效快。

（3）減少兒童的疼痛感，且不需要吞咽，兒童依從性更高。

（4）局部用藥大大降低了用藥劑量，降低了副反應，提高了用藥安全性。

（5）藥物首先富集在肺部，對肺部及呼吸系統(tǒng)有關疾病的治療效果更加明顯。

目前，霧化吸入療法在兒童呼吸道疾病的管理中起著重要的作用，已成為兒童尤其是學齡前兒童呼吸治療的主要手段之一^[3]，也是呼吸系統(tǒng)相關疾病重要的治療手段^[4]。

隨著國內外藥物研發(fā)力度的逐漸加大，霧化吸入療法正在越來越多地被探索和挖掘，吸入制劑也不再限于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等傳統(tǒng)呼吸道疾病，還可用于治療心血管疾病（冠心病、心絞痛等）、腦血管疾?。ㄖ酗L、腦梗、偏痛等）、內分泌性疾病（糖尿病等）、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

國際市場三分天下

百億吸入制劑壁壘高筑

近年來，日益嚴重的大氣污染、吸煙人群高居不下、人口老齡化等因素，使得各種呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率有增無減。全球呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物市場規(guī)模從2017 年的 809 億美元增長至 2021 年的 945 億美元，年復合增長率為 4.0%。預計到 2025 年，全球呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物市場規(guī)模增長至 1,250 億美元，并預計于 2030 年增長至 1,561 億美元。

全球藥物市場規(guī)模按治療領域劃分，2017-2030E（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析）

在中國，2021年呼吸系統(tǒng)治療藥物市場規(guī)模達到 751 億元。受宏觀經(jīng)濟波動影響，2020年呼吸系統(tǒng)治療藥物市場規(guī)模下降，從2021 年起市場規(guī)模逐漸回升，預計到 2030年增長至 1,216 億元。
中國藥物市場規(guī)模按治療領域劃分，2017-2030E（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文分析）

吸入制劑作為呼吸系統(tǒng)疾病重要的治療藥物，市場需求不斷增長，行業(yè)得到快速發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計，2022年全球吸入制劑行業(yè)市場規(guī)模約為567.3億美元，同比增長5.49%，其中氣霧劑占32.8%、粉霧劑占44.6%、霧化溶液占22.6%^[5]。2022年中國吸入制劑行業(yè)市場規(guī)模約為420.1億元，同比增長9.86%，國內市場發(fā)展速度快于全球。

但吸入制劑集藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術一體，在研發(fā)成本，技術，生產(chǎn)和審批等環(huán)節(jié)壁壘較高，仿制難度大，導致我國吸入制劑市場長期被阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三家跨國藥企壟斷，國產(chǎn)化率不足10%，但這意味著市場前景廣闊。

爭霸吸入制劑江湖

國產(chǎn)替代大幕已然開啟

近年來，隨著舒利迭、普米克令舒等產(chǎn)品專利陸續(xù)過期，國產(chǎn)藥企創(chuàng)新實力的提升，以及集采等政策的推進，吸入制劑國產(chǎn)替代大幕已然開啟。正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、健康元、長風藥業(yè)等多家企業(yè)涉足吸入制劑的仿制藥研究，國產(chǎn)吸入制劑如雨后春筍般涌現(xiàn)。僅在過去的10月，中國吸入制劑領域捷報頻傳！

10月10日，惠泰生物自主研發(fā)的首創(chuàng)新藥吸入式HTPEP-001獲國家藥監(jiān)局臨床許可，用于治療進行性纖維化間質性肺疾?。≒F-ILD）。

10月12日，四川普銳特藥業(yè)的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑以仿制4類報產(chǎn)獲受理。截至目前，四川普銳特藥業(yè)已有7款吸入劑產(chǎn)品獲批，此外，還有5款報產(chǎn)在審。

10月16日，安科生物AK1012吸入用溶液獲得藥品注冊申請受理。AK1012吸入用溶液是基于人干擾素α2b注射液研發(fā)的一款吸入液體制劑，擬用于治療呼吸道合胞病毒引起的兒童下呼吸道感染。

10月25日，華納藥廠收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的吸入用異丙托溴銨溶液《藥品注冊證書》，視同通過一致性評價。10月31日，華納藥廠再次公告，收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液《藥品注冊證書》，視同通過一致性評價……

隨著國內藥企紛紛發(fā)力布局，國產(chǎn)吸入制劑產(chǎn)品不斷研發(fā)并上市，將進一步打破國內市場由進口壟斷的供給格局，加速國產(chǎn)替代的進程。

美迪西作為國內少有的一站式生物醫(yī)藥臨床前研發(fā)服務平臺，在這場進程中積極構建【美迪西吸入制劑研發(fā)服務平臺】，可為吸入制劑提供吸入藥物制劑研發(fā)、生產(chǎn)、質量研究、吸入藥效模型、安全性評價（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理）等服務。目前，美迪西已成功助力多款吸入制劑藥物獲批臨床。

吸入制劑類型

吸入制劑具體包括吸入粉霧劑（Dry Powder Inhaler，DPI），霧化吸入劑（吸入液體制劑，Nebulizer），吸入氣霧劑（Meter Dose Inhaler，MDI）。

吸入粉霧劑（DPI）：系指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合后，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸人霧化藥物至肺部的制劑，分為膠囊型、泡囊型或貯庫型。

霧化吸入劑（Nebulizer）：系指通過連續(xù)或定量霧化器產(chǎn)生供吸人用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液的制劑，該類產(chǎn)品需要通過霧化裝置才能完成給藥。

吸入氣霧劑（MDI）：系指藥物與合適拋射劑共同裝封于具有定量閥門系統(tǒng)和一定壓力的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力，將內容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸人的制劑。

吸入制劑質量研究

根據(jù)目標產(chǎn)品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），針對性地進行研究。吸入液體制劑的CQA 通常包括但不限于以下研究：性狀、溶液的澄清度和顏色、pH值、滲透壓摩爾濃度、有關物質、無菌、裝量/裝量差異、含量、遞送速率和遞送總量、APSD/微細粒子劑量等項目；吸入混懸液還應進行霧滴粒徑分布、原料藥晶型、粒子形態(tài)、粒度和粒度分布、沉降體積比/分散時間等研究；吸入用粉末還應進行復溶時間的研究。

微細粒子劑量(吸入溶液)

研究表明不同原理、不同型號的霧化器之間，空氣動力學粒徑分布有較大差異。

采用相同的霧化器，自制制劑和參比制劑分布基本一致。

美迪西配有COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器、德國新帕泰克激光粒度儀等設備，可滿足各類吸入制劑的質量研究和體外評估。

吸入制劑安全性評價

按照口鼻吸入暴露的動物種類不同，美迪西具備小動物口鼻吸入暴露系統(tǒng)（適用于小鼠、大鼠、豚鼠等）、犬口鼻暴露系統(tǒng)（適用于比格犬）、猴子口鼻暴露系統(tǒng)（適用于靈長類動物）和其他口鼻暴露系統(tǒng)：如氣管內的滴注法、壓縮噴霧器吸入、微型霧化器空氣管吸入給藥安全性評價平臺。

目前，美迪西已建立吸入給藥的整套技術，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內滴注給藥、氣管內干粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5個種屬給藥。美迪西遵從歐盟OECD（GUIDANCE DOCUMENT ON INHALATION TOXICITY STUDIES）指導原則，滿足Acute Inhalation Toxicity（急性吸入毒理試驗）、Inhalation Toxicity 28-day Study (28天吸入毒理試驗)、Inhalation Toxicity 90-day Study (90天吸入毒理試驗)，最長給藥時間達到4小時，在試驗期間采集氣溶膠濃度和粒徑。并且，美迪西在粉末制劑和液體制劑口鼻暴露系統(tǒng)有豐富的試驗經(jīng)驗。

美迪西可提供整套吸入制劑安全性評價，包括：藥代試驗；組織分布試驗；急性毒性試驗；28天重復給藥毒性試驗；90天重復給藥毒性試驗刺激性試驗；過敏性等試驗。

吸入制劑藥代和毒理試驗

肺部吸入制劑的藥代動力學^[6]

由于吸入藥物的特殊性，口服和靜脈藥物等可提前配制制劑進行給藥，吸入藥物在氣溶膠發(fā)生過程中，氣溶膠濃度、粒徑和粒徑分布會有所波動，所以需要對劑量和粒徑進行充分的測定，在動物的給藥過程中定期檢測氣溶膠濃度從而獲得給藥劑量，在一個給藥周期中，定期檢測氣溶膠濃度頻率非常高。

同時粒徑和粒徑分布的檢測在吸入給藥毒性試驗中非常重要，吸入給藥對產(chǎn)生氣溶膠的粒徑要求非常嚴格，過大或者過小的粒徑都不滿足要求，通常需要將粒徑大小控制在1到4微米之間，保證抵達相關的肺部沉積部位。

美迪西可提供完整的吸入制劑安全性評價（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理），并在多年研發(fā)吸入制劑中已經(jīng)積累了很多的經(jīng)驗，在試驗前會對粒徑大小、,濃度、氣溶膠的產(chǎn)生進行初步摸索。實驗過程中定期進行氣溶膠濃度檢測、溫濕度檢測、氧氣/二氧化碳檢測和粒徑檢測，實驗過程中檢測點多，頻率高。吸入給藥過程中實時監(jiān)測動物的狀態(tài)，實驗后會對動物進行詳細的臨床觀察，進行大體解剖、可對呼吸系統(tǒng)各個組織進行組織病理評價等。

近年來，隨著吸入制劑市場的擴大和人們對呼吸道及其生理結構認識的不斷加深，不同劑型的不斷更新發(fā)展，以及藥物作用機制的不斷明確，吸入給藥系統(tǒng)也取得了長足的發(fā)展，但國產(chǎn)吸入制劑代替之路依然任重道遠。美迪西將持續(xù)深耕吸入制劑技術創(chuàng)新，助力更多創(chuàng)新吸入制劑研發(fā)！