美問必答 | 吸入制劑質(zhì)量研究

2024-03-06

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吸入制劑具有起效快、藥量小、生物利用度高、患者依從性好、毒副作用小等優(yōu)勢。隨著國內(nèi)外藥物研發(fā)力度的逐漸加大，吸入制劑也不再限于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等傳統(tǒng)呼吸道疾病，還可用于治療心血管疾病（冠心病、心絞痛等）、腦血管疾病（中風(fēng)、腦梗、偏痛等）、內(nèi)分泌性疾病（糖尿病等）、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，市場前景也隨之日漸廣闊。

吸入制劑質(zhì)量研究主要是針對通過呼吸道給藥的藥物進(jìn)行評估和分析。在吸入制劑質(zhì)量研究中，常用的評估指標(biāo)包括顆粒大小分布、藥物釋放速率、吸入裝置的藥物輸送效率、藥物沉積部位以及吸入劑量一致性等。這些指標(biāo)可以通過各種實驗方法和技術(shù)手段進(jìn)行測定，如霧化性能測試、沉積模型仿真、藥物濃度分析等。

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通過吸入制劑質(zhì)量研究，可以評估吸入藥物的治療效果和安全性，指導(dǎo)吸入治療方案的設(shè)計和優(yōu)化，并為吸入制劑的注冊和上市提供科學(xué)依據(jù)。此外，吸入制劑質(zhì)量研究還可以促進(jìn)吸入治療領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展，提高吸入藥物的療效和患者的治療便利性。

此前美迪西制劑部吸入藥物研發(fā)平臺分析負(fù)責(zé)人王曉敏做客云講堂為大家講解了吸入制劑質(zhì)量研究的相關(guān)要求和操作指南等內(nèi)容，美迪西為大家整理了直播中的精彩問答，希望能夠幫助大家了解或解答更多關(guān)于吸入制劑的問題。

Q1：生物大分子類藥物在霧化裝置的選擇上與小分子化藥是否有區(qū)別？

這并沒有太大區(qū)別，生物大分子的分子量會稍微大一點，但霧化器的震動或者是它的射流，不會影響到分子量，不會破壞分子結(jié)構(gòu)，所以它的選擇跟化藥小分子的物化裝置的選擇還是基于一樣的目的去考慮。

Q2：市面上霧化器通常配備咬嘴和面罩，在進(jìn)行質(zhì)量研究時應(yīng)如何選擇？

像COPLEY設(shè)備目前配備的連接裝置是只能跟咬嘴相連接的。美迪西也有另外采購面罩的裝置，利用頭部模型去考察連接之后的情況。市面上的面罩主要是針對兒童，尤其是小于六周歲的小朋友，使用面罩會更方便藥物吸入，成人則更多的使用咬嘴。在進(jìn)行體外研究的時候，大多情況也是使用咬嘴和設(shè)備連接。

Q3：美迪西蛋白質(zhì)吸入制劑也是采用HPLC檢測NGI各級藥物含量嗎？

我們主要使用HPLC（高效液相色譜法）進(jìn)行檢測，這種方法方便且精確。如果HPLC不適用的情況下，我們還會使用ELISA（酶聯(lián)免疫吸附試驗）和nanodrop(分光光度計)進(jìn)行檢測。

Q4：IND申報時，就要制定霧化器的具體廠家型號是嗎？臨床試驗時也是這樣嗎？

在進(jìn)行IND申報時，最好在前期研發(fā)階段就確定使用的霧化器。建議在前期進(jìn)行篩選和考察，根據(jù)不同霧化器的特點、藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品適應(yīng)癥、患者年齡及病情等綜合因素，合理選擇適合我們產(chǎn)品的霧化器。在方法開發(fā)、驗證和穩(wěn)定性檢測等環(huán)節(jié)，最好使用同一型號霧化器，以便于數(shù)據(jù)對比，保證結(jié)果的一致性。如果霧化裝置發(fā)生變更，需對關(guān)鍵臨床試驗批、注冊/工藝驗證批次等進(jìn)行對比橋接。申報上市時宜采用與關(guān)鍵臨床試驗批相同的霧化裝置。

Q5：空氣動力學(xué)粒徑分布和霧滴粒徑分布分別用什么設(shè)備檢測？兩者有什么區(qū)別？

關(guān)于空氣動力學(xué)粒徑分布的測量，我們使用級聯(lián)撞擊器，比如ACI ,NGI等。霧滴粒徑分布測量，我們使用激光粒度儀。這兩種設(shè)備的檢測原理是不同的。空氣動力學(xué)粒徑分布的測量，可以幫助確定氣溶膠霧滴當(dāng)中API的量。而對于霧滴粒徑的測量，則是通過檢測藥液在霧化形成氣溶膠后，霧滴整體的粒徑情況，并不涉及內(nèi)部成分API的撞擊截止粒徑。

Q6：混懸液遞送總量的RSD差異在哪個范圍是可接受的呢，混懸液工藝優(yōu)化樣品遞送總量不同天測差異很大是工藝原因嗎？

關(guān)于遞送總量的RSD（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差），目前各國并沒有相關(guān)的接受標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。因此，需要根據(jù)積累的相關(guān)數(shù)據(jù)來確認(rèn)。如果在不同天進(jìn)行檢測結(jié)果存在巨大差異，首先需要確認(rèn)使用的設(shè)備、檢測方法是否一致。此外，檢測環(huán)境的溫濕度也會對結(jié)果產(chǎn)生影響。排除各種可能原因后，可認(rèn)為是工藝優(yōu)化過程導(dǎo)致的差異。