CAR-T，作為創新的腫瘤免疫療法，以其高度特異性、持久療效及低毒性等優勢，為腫瘤治療開辟了新路徑。它不僅針對腫瘤細胞精準攻擊，減少正常組織損傷，還為傳統療法無效的難治性腫瘤提供了有效選項。隨著科研的不斷深入和技術的日益成熟，CAR-T治療前景廣闊。在這一創新療法中，非臨床評價扮演著至關重要的角色，直接關系到CAR-T治療的安全性和有效性。

為此，美迪西云講堂特別邀請了毒理研究部高級主任苑曉燕博士，為您深入解答關于CAR-T治療非臨床評價的常見疑問。

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Q1：復發擴增峰和GVHD怎么區分？

苑曉燕博士：復發擴增峰與GVHD反應T細胞擴增的不同方面。復發擴增峰通常是通過檢測血液中的DNA拷貝數來判斷，這是一個量化的指標，能夠直接反映出特定DNA序列在血液中的數量變化。而GVHD是一種臨床癥狀，主要表現為皮疹、腹瀉、肝功能異常等，是供者T細胞被激活、增殖后對宿主器官或細胞產生攻擊的結果。在某些CAR-T產品中可以看到復發擴增峰和GVHD會伴隨出現。

Q2：雙靶點CAR-T如何進行脫靶檢測？

苑曉燕博士：脫靶檢測的方法包括MPA、組織交叉反應（TCR）和體外細胞殺傷試驗等。以MPA試驗進行脫靶檢測為例，要根據雙CAR的結構策略來進行抗體的合成和開展MPA試驗。總體原則是合成的、用于MPA檢測的抗體結構要盡量反映T細胞表面表達的CAR的真實結構。例如，如果雙CAR是串聯在一起的，即它們形成了一個二價串聯抗原識別結構，那么可以合成一個類似的二價串聯抗體進行MPA檢測，來評估CAR-T對不同抗原的特異性結合能力，從而判斷其是否存在脫靶效應。如果雙CAR是分開的，那么需要分別針對每個靶點，合成含有CAR結構的抗體，然后進行兩個獨立的MPA檢測。

Q3：CAR-T的脫靶毒性是非臨床關注的重點內容，其評價策略是什么？

苑曉燕博士：首先應采用多種體外方法（MPA、TCR、體外細胞殺傷）來評估CAR-T的脫靶毒性，考慮到各種方法的周期、便捷性和費用，同時又能及早的發現CAR-T的脫靶毒性，建議在CAR的早期篩選階段先采用不同細胞株的體外殺傷檢測，來確定候選CAR；針對篩選確定的候選CAR，建議在開展首次人體試驗前進行MPA檢測和人體冰凍組織交叉反應試驗。

在新藥研發的臨床前研究階段，如果您有任何不解之處，或者對某個專題有深入研究的興趣，請提出您的問題和寶貴意見。美迪西將全力支持，與您攜手共進，在新藥研發的道路上一起探索前行。