近年來， ADC藥物在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，成為生物醫(yī)藥創(chuàng)新的重要方向。然而，ADC藥物的研發(fā)之路充滿挑戰(zhàn)。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體內(nèi)作用機制和代謝過程極為復(fù)雜，這給藥物研發(fā)帶來了諸多難題。例如，脫靶毒性、療效穩(wěn)定性差以及耐藥性問題，一直是制約ADC藥物發(fā)展的關(guān)鍵瓶頸。

為助力行業(yè)突破這些技術(shù)瓶頸，美迪西云講堂ADC系列直播邀請生物部主任毛卓博士和您一起聚焦ADC藥物體外藥效評價。

本文整理了毛卓博士對于大家面對ADC藥物在體外模型中試驗中常出現(xiàn)的困惑進行的答疑。
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1、PROTAC分子作為毒素偶聯(lián)成DAC，相對于PROTAC本身有什么優(yōu)勢？   

毛卓博士：PROTAC分子在藥物研發(fā)中面臨的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是其DMPK屬性有時不夠理想。這意味著PROTAC分子可能難以達到有效發(fā)揮藥效所需的濃度或分布。

例如，當(dāng)將ADC與PROTAC連接時，可以將PROTAC精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)組織，使其在特定部位發(fā)揮作用。這一過程不僅能夠降低PROTAC的毒性，還能提高其在靶組織中的有效性，從而充分發(fā)揮其治療潛力，這是一個重要優(yōu)勢。

2、傳統(tǒng)毒素和新型毒素在申報IND中的機制研究實驗設(shè)計有什么區(qū)別？ 

毛卓博士：對于傳統(tǒng)毒素，如Dxd、DM-1等，其作用機制已經(jīng)相對明確。因此，在申報過程中，我們通常只需完成與其機制相關(guān)的實驗，例如微管抑制實驗、DNA損傷實驗，以及細胞周期阻斷和細胞凋亡研究，這些數(shù)據(jù)即可充分支持申報。因為這些實驗內(nèi)容已被眾多公司廣泛驗證，具有成熟的參考標(biāo)準(zhǔn)。

然而，對于新型payload，申報要求則更為嚴(yán)格，幾乎接近于新藥發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)。例如，需要對其靶點、作用機制和信號通路激活過程進行深入且詳盡的研究，確保其安全性和有效性得到充分驗證。

3、細胞毒實驗中是否經(jīng)常能看到ADC活性高于毒素活性的案例？ 

毛卓博士：這個倒未必，首先，我們知道毒素在體外實驗中很容易進入細胞，因為它可以直接通過細胞膜自由擴散。然而，ADC進入細胞的過程則更為復(fù)雜。它首先需要通過內(nèi)吞作用進入細胞，隨后其攜帶的毒素還需要依賴一個高效的Linker裂解機制來釋放。這就意味著，我們所選用的細胞系是否能夠有效裂解Linker，對于藥效的發(fā)揮至關(guān)重要。

因此，在相同的摩爾比下，單純毒素可能在體外實驗中表現(xiàn)出更強的效果。但我們觀察到，許多客戶的ADC藥物在活性上能夠超越毒素。這種現(xiàn)象可能由于某些毒素的細胞膜穿透性較差，而通過ADC的內(nèi)吞機制進入細胞后，毒素能夠在細胞內(nèi)有效聚集，從而達到更高的局部濃度，從而發(fā)揮更強的藥效。因此，不同情況都有可能出現(xiàn)，這也凸顯了ADC設(shè)計中連接子和毒素選擇的重要性。

4、ADC藥物體內(nèi)藥效時間點怎么設(shè)置？

毛卓博士：ADC藥物體內(nèi)藥效時間點的設(shè)置需要綜合考慮藥物的PK特性、PD指標(biāo)以及臨床給藥方案等因素。通常時間點一般是4-8周。

如果您對于新藥研發(fā)臨床前研究過程中有一些困惑或者想要深入了解的專題內(nèi)容，可以留下您的問題和建議，美迪西希望和您一起，探索新藥研發(fā)的奇妙世界。

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