當(dāng)一種原料藥完全或部分以固體狀態(tài)存在于藥品中時(shí)，其物理狀態(tài)(晶習(xí)、晶型、顆粒大小、粒徑分布)在開(kāi)發(fā)、制劑以及產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)發(fā)生變化是不能接受的。這適用于所有固體制劑、半固體制劑、混懸劑以及固體分散體。

藥物的固態(tài)形式不同可能具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如：堆積性質(zhì)（密度、吸濕性等）、熱力學(xué)性質(zhì)（溶解度、熵焓、自由能等）、光學(xué)性質(zhì)、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（溶解速率、穩(wěn)定性等）、表面性質(zhì)（晶習(xí)、表面自由能等）、機(jī)械性質(zhì)（流動(dòng)性、壓縮性等）。可能對(duì)原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求對(duì)藥物的多態(tài)性進(jìn)行徹底的篩選，要求藥企對(duì)其中一種形式或規(guī)定的混合形式做出經(jīng)證實(shí)的選擇。美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）和中國(guó)藥監(jiān)局（NMPA）在藥物申報(bào)中對(duì)此提出了明確規(guī)定，要求對(duì)藥物多晶型現(xiàn)象進(jìn)行研究并提供相應(yīng)數(shù)據(jù)。藥物固態(tài)研究可作為提高藥物成藥性、降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量和建立有效專(zhuān)利壁壘等的重要手段，固態(tài)形式是連接藥物分子與藥品的橋梁。因此，開(kāi)發(fā)“正確”的固體形式對(duì)于產(chǎn)品的成功至關(guān)重要。

開(kāi)發(fā)、鹽、共晶還是游離態(tài)

首先，當(dāng)臨床前候選化合物PCC確定之后，需要考慮的第一個(gè)問(wèn)題是開(kāi)發(fā)鹽、共晶還是游離態(tài)？在創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程中，早期非臨床評(píng)價(jià)期間，以達(dá)到動(dòng)物給藥的暴露量為目的，若游離態(tài)形式已經(jīng)可以滿足要求且物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，則沒(méi)有必要開(kāi)發(fā)鹽型。基于開(kāi)發(fā)的角度，API越“簡(jiǎn)單”對(duì)于制劑的一系列工藝開(kāi)發(fā)放大及生產(chǎn)越有好處。游離態(tài)直接進(jìn)行晶型研究的前提是需要對(duì)該自由堿有全面清晰的認(rèn)知，進(jìn)行系統(tǒng)全面的理化性質(zhì)表征，識(shí)別出化合物的特點(diǎn)，以判斷該其是否適合進(jìn)行后續(xù)的制劑開(kāi)發(fā)。

若游離態(tài)穩(wěn)定且生物利用度高，那么直接進(jìn)行晶型研究即可。因?yàn)槌甥}或共晶通常需要在合成中增加一個(gè)額外的生產(chǎn)工藝步驟，而且由于鹽或共晶體的分子量總是高于游離態(tài)分子，對(duì)離子使有效活性成分含量降低，另外還有就是對(duì)離子的潛在毒性等，因此只有當(dāng)鹽或共晶與游離酸/堿相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)時(shí)，才會(huì)選擇它們。通常，如果游離酸/堿至少具有以下不良性質(zhì)之一，則選擇鹽或共晶:

固態(tài)研究時(shí)機(jī)

不同的開(kāi)發(fā)階段可以進(jìn)行不同的篩選工作，建議在臨床前的藥學(xué)研究（對(duì)照品、標(biāo)樣的合成與標(biāo)化前）確定鹽型和熱力學(xué)穩(wěn)定晶型。在藥物進(jìn)行IND申報(bào)前確定鹽型，因?yàn)椴煌柠}型屬于不同新化學(xué)實(shí)體（NCE），在研究后期進(jìn)行鹽型轉(zhuǎn)變，可能要面對(duì)雜質(zhì)譜的變化、制劑處方的重新開(kāi)發(fā)和穩(wěn)定性的重新考察，甚至臨床方面的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等。晶型的篩選及最終確定則是緊跟著鹽型篩選工作，但需要注意的是NCE從研發(fā)到上市可能需要經(jīng)過(guò)多輪的晶型篩選。

臨床前階段的晶型篩選是為了快速確定后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)所用的晶型，使用該晶型加速臨床樣品研發(fā)及生產(chǎn)。隨著產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)的深入，還有可能需要在臨床I期或是臨床II期階段，需要進(jìn)行更廣泛的篩選。首先是出于專(zhuān)利申請(qǐng)的考慮；更重要的是利用這段空檔時(shí)間查看有無(wú)更穩(wěn)定的晶型。

由于臨床前階段API的量和純度，限制了無(wú)法在該階段完成廣泛的晶型篩選，且多晶型的出現(xiàn)受化合物純度影響，若基于臨床I期/II期的具有代表性且化合物純度更高的批次，對(duì)起始物進(jìn)行篩選，則可能會(huì)找到更穩(wěn)定的晶型。雜質(zhì)可以通過(guò)影響成核和生長(zhǎng)速率來(lái)影響它們?cè)谌芤汉蛻腋∫褐械膭?dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。因此，用早期批次的仍含有許多雜質(zhì)的原料藥進(jìn)行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進(jìn)行的篩選獲得不同的結(jié)果。在特別糟糕的情況下，在初步篩選中可能沒(méi)有發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)的固態(tài)形式。因此，建議用最終GMP生產(chǎn)的一批具有待上市產(chǎn)品的雜質(zhì)特征原料藥，至少重復(fù)有限的多晶型篩選。

固態(tài)開(kāi)發(fā)形式選擇

以什么樣品的固態(tài)形式進(jìn)行開(kāi)發(fā)（熱力學(xué)穩(wěn)定晶型或亞穩(wěn)晶型）：通常是選擇熱力學(xué)穩(wěn)定晶型開(kāi)發(fā)，因?yàn)樵跊](méi)有溶劑和濕度的情況下，室溫下熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型是唯一保證不會(huì)轉(zhuǎn)晶的晶型。當(dāng)然這不是絕對(duì)的情況，比如以下原因，可能會(huì)選擇亞穩(wěn)晶型開(kāi)發(fā)。

藥物固體形態(tài)開(kāi)發(fā)流程

固態(tài)開(kāi)發(fā)結(jié)果質(zhì)量評(píng)估

藥物固態(tài)開(kāi)發(fā)，開(kāi)發(fā)到什么程度，開(kāi)發(fā)的質(zhì)量如何評(píng)估，通常只需要問(wèn)自己以下幾個(gè)問(wèn)題：那種晶型應(yīng)該用于開(kāi)發(fā)，這種晶型是否能夠可靠的生產(chǎn)出來(lái)，如何確保在配方和產(chǎn)品的保質(zhì)期內(nèi)不發(fā)生不希望發(fā)生的變化?如果以上問(wèn)題都能很好的答復(fù)，那么，恭喜你，你開(kāi)發(fā)的固體形態(tài)基本沒(méi)問(wèn)題。

小結(jié)

[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192

[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development

[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals

[4] Crystallization of Organic Compounds

美研|CMC系列回顧

? CMC系列(一)：淺談藥物研發(fā)中原料藥工藝研究的重要性

? CMC系列(二)：藥學(xué)研究之世界銀屑病日

? CMC系列(三)：高端吸入藥物的市場(chǎng)格局和研究現(xiàn)狀

? CMC系列(四)：淺談手性藥物的研究策略

? CMC系列(五)：藥物晶型控制策略

? CMC系列(六)：含氮類(lèi)化合物-可揮發(fā)堿性有機(jī)胺的氣相分析