【世界阿爾茨海默病日】百年折戟再戰(zhàn)，我們距離終結(jié)阿爾茲海默病還有多遠？

2023-09-20

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在時間迷宮里，我們會記得什么，會忘記什么，想留住什么？當(dāng)熟悉的一切變得陌生，當(dāng)我變得不是我，我們又將如何去面對？

“如果有一天我得了阿爾茲海默癥，

也許我會忘記回家的路，忘記自己的名字，忘記親人和朋友，忘記生存的本能……

那時拜托你一件事：幫我記住我是誰，

而我只需要記住我愛你。”

2023年9月21日是第30個世界阿爾茨海默病日。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一種常見于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理變化是大腦皮質(zhì)彌散性萎縮、神經(jīng)元內(nèi)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)細胞間大量老年斑形成等，進行性認(rèn)知障礙和記憶功能減退為其主要臨床癥狀^{^[1]}。

誰都不愿意成為阿爾茨海默病患者，但他們可能就在我們周邊，可能就是親人，甚至，就是未來的你我。

阿爾茨海默病

正在悄悄地我們靠近

電影《困在時間里的父親》劇照

根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會網(wǎng)站數(shù)據(jù)，每3.2秒，全球便有1人罹患癡呆^[2]。世界衛(wèi)生組織報告顯示，2022 年全球癡呆癥病例為 5,500 萬。據(jù)估計，全球這一數(shù)字每20年翻一番，到2030年達到7,800萬，到 2050 年達到1.39億。其中，有約70%左右為阿爾茨海默病患者。

數(shù)據(jù)源：2019中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告

2020年，國際醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·公共衛(wèi)生》在線發(fā)表了一項關(guān)于中國60歲以上人群的癡呆癥研究，這項研究報道我國60歲及以上老年人中癡呆患者約有1507萬人，其中AD患者983萬人。隨著中國人口老齡化，中國AD患者人數(shù)正在逐漸增加，預(yù)計到2025年，將有1,550萬AD患者，2030年進展趨勢加速，其患者將進一步增至1,950萬人。并且，阿爾茨海默癥已經(jīng)開始呈現(xiàn)年輕化的趨勢，發(fā)病年齡由原來公認(rèn)的65歲，提前到了55歲。

上海“忘不了餐廳”，服務(wù)員都是阿爾茨海默病患者，現(xiàn)已歇業(yè)

雖然有如此高的患病率和極為不樂觀的患病率增長趨勢，全球AD 藥物研發(fā)失敗率卻高達 99.6%。相比人類尚未攻克的另一難題——癌癥，阿爾茨海默病藥物研發(fā)成功率僅是其 1/47^[3]。這一切，使阿爾茨海默癥成為不可忽視的公共健康問題。

與阿爾茨海默癥的患者一樣在與時間進行殘酷賽跑的，還有前仆后繼的科學(xué)家和跨國醫(yī)藥巨頭。

新藥研發(fā)捷報頻傳

20年研發(fā)黑洞終見曙光

1906年11月3日，德國醫(yī)生愛羅斯·阿爾茨海默首次將阿爾茨海默病帶入公眾視野。此后100多年中，各路科學(xué)者、跨國藥企，如強生、輝瑞、渤健、羅氏等，不惜投入數(shù)百億美元，試圖在黑洞中尋得出路，在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)上前仆后繼，又折戟不斷。

在過去20年研發(fā)歷程中，全球有146款治療阿爾茨海默病藥物進入臨床試驗“終點”，但僅4款成功走向市場。2018年美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2000-2017年，全球累計在AD治療藥物上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。因此，阿爾茨海默癥領(lǐng)域被認(rèn)為是“研發(fā)黑洞”。

時間	藥企	藥物	說明
1993年	輝瑞(Pfizer)	他克林( tacrine)	首個獲批藥物，膽堿酯酶抑制劑，因不良反應(yīng)退市
1996年	衛(wèi)材(Eisai)	多奈哌齊( donepezil)	膽堿酯酶抑制劑，已有90多個國家和地區(qū)臨床應(yīng)用，也是我國目前唯一可用于阿爾茨海默病輕中重全程治療的有效藥物
2000年	諾華（Novartis）	卡巴拉汀 ( rivastigmine )	膽堿酯酶抑制劑
2001年	強生(Johnson &Johnson)	加藍他敏( galantamine )	膽堿酯酶抑制劑，同時活化nAChR+抑制Ach活性
2003年	艾伯維(AbbVie)	美金剛(memantine)	NMDA受體抑制劑，獲批治療中-重度AD，可與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用藥

2021年	渤健(Biogen )	阿杜那單抗 (Aducanumab)	抗Aβ單抗，首個獲批上市靶向Aβ療法，但在療效及安全性上尚有爭議
2023年	衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）	侖卡奈單抗 (lecanemab)	抗AB單抗，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)，用于早期AD治療，能延緩疾病進程，顯著改蓋

FDA獲批上市的阿爾茨海默病藥物

可喜的是今年以來，阿爾茨海默病治療領(lǐng)域捷報頻傳。

1月17日，中國國家藥品監(jiān)督管理局授予禮來在研抗體藥物Donanemab注射液治療阿爾茨海默病突破性治療藥物認(rèn)定，用于治療早期癥狀性AD^[4]。5月4日，禮來宣布，其治療AD的抗體療法Donanemab在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中達到主要和所有關(guān)鍵次要終點，得到迄今為止阿爾茨海默病療法最有力的3期臨床數(shù)據(jù)。

7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)宣布，完全批準(zhǔn)由日本衛(wèi)材和美國渤健聯(lián)合開發(fā)的AD新藥Leqembi(通用名：Lecanemab)上市。

7月17日，Acumen在AAIC上公布了ACU193作為早期阿爾茨海默病治療的1期INTERCEPT-AD試驗的頂線結(jié)果，該研究滿足了主要和次要目標(biāo)。ACU193是首個處于臨床階段的針對早期AD的Aβ寡聚體（AβOs）靶向抗體療法。

7月18日，Alnylam公布其在研RNAi療法ALN-APP用于治療阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病（CAA）的臨床1期試驗單劑量遞增部分的積極中期結(jié)果，代表了一種不同于單克隆抗體的治療AD的新方法。

8月15日，Tiziana宣布其AD藥物foralumab獲FDA批準(zhǔn)臨床。foralumab是唯一的全人源CD3單克隆抗體。同時采用鼻腔局部給藥，可治療多種CNS疾病。

遺憾的是，無論是Donanemab還是 Leqembi ，它們都只是在一定程度上延緩AD患者認(rèn)知能力的惡化速度，而非治愈阿爾茲海默病。美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病中心塞繆爾·甘迪教授表示：“我希望提醒患者，這種藥物的好處是減緩患者的認(rèn)知下降，但患者和家屬不應(yīng)該期望看到病情的改善^[5]。”

但新藥的上市，仍然為AD的治療帶來了曙光，也為讓AD新藥研發(fā)的賽道重新燃起希望的火焰。

角逐千億市場

國內(nèi)AD賽道群雄爭霸

千億阿爾茨海默癥藥物市場，也吸引了國內(nèi)藥企競相加入研發(fā)競爭序列。

藥物	研究階段	藥企
AD-35 片	II期臨床試驗	海正藥業(yè)
鹽酸PQ912片	IIb期研究	Vivoryon / 先聲藥業(yè)/ Haupt Pharma Wülfing GmbH
SHR-1707	I期	恒瑞制藥
MN-08片	II期	廣州喜鵲醫(yī)藥
50561片	IIa期	卓凱生物

EI-1071	中國I期，美國Ⅱ期	安立璽榮
RX04 膠囊	2022.10 IND獲批	日馨醫(yī)藥
OAB-14干混懸劑	2023.01 IND獲批	新華制藥/沈陽藥科大學(xué)
BrAD-R13	2023.03 IND 獲批	博芮健制藥
DB109、DB105	處于臨床研究階段	索元生物
ZT002注射液	2023.08 IND 獲批	質(zhì)肽生物

中國在研的部分阿爾茨海默病新藥

早在2019年，國家藥品監(jiān)督管理局就有條件批準(zhǔn)了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）上市注冊申請，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認(rèn)知功能。這是我國第一款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥。與上述靶向Aβ蛋白不同，九期一的作用機制是重塑腸道菌群，抑制腸道細菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，從而抑制阿爾茨海默病^[6]。

據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，AD相關(guān)的在冊登記的臨床試驗項目有153個，其中90個登記在冊的試驗項目已經(jīng)完成，30個項目正在招募中，23個項目尚未開始招募，4個項目主動終止，6個項目主動暫停^[7]。其中恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)、先聲藥業(yè)等藥企開發(fā)的AD新藥進展較快。

總體而言，國內(nèi)AD藥物研發(fā)雖然也有不少新靶點、新機制，但最快的產(chǎn)品尚處于臨床Ⅱ期，距離上市還有很長的路要走。

靶點研究最新進展

當(dāng)下對阿爾茨海默病機制的認(rèn)知多來源于對家族遺傳性阿爾茨海默病（fAD）的研究，這也是淀粉樣蛋白假說的依據(jù)，即Aβ的過度聚集會加速阿爾茨海默病的發(fā)生。盡管遺傳學(xué)證據(jù)有力地證實了Aβ在阿爾茨海默病中的核心作用，但靶向Aβ的藥物折戟不斷，讓科學(xué)家們對Aβ假說爭議不斷，同時也積極探索新的治療靶點。

阿爾茲海默癥的一個潛在治療新靶點硫酸乙酰肝素 3-O 轉(zhuǎn)移酶

5月26日，北卡羅來納教堂山分校的王章杰博士和劉健教授領(lǐng)導(dǎo)的研發(fā)團隊通過分析AD腦組織中的硫酸乙酰肝素（HS）結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一個與AD相關(guān)的糖胺聚糖標(biāo)志物——3-O-硫酸化硫酸乙酰肝素，為研究AD進展機制提供了一個新的分子靶點^[8]。

阿爾茨海默癥認(rèn)知功能障礙的潛在新靶點Cdc42

5月31日，來自南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的張璐和張琳教授團隊發(fā)表了題為“Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer’s disease phenotype”的文章，展示了課題組最新的研究成果。該研究旨在探索Cdc42信號通路的激活是否與阿爾茨海默病樣表型有關(guān)^[9]。

阿爾茲海默癥再現(xiàn)新潛在靶點miR-155和IFN-γ

6月8日，《自然·神經(jīng)科學(xué)》雜志上，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表了最新研究成果，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的microRNA-155（miR-155）缺失可以通過干擾素-γ（IFN-γ）信號誘導(dǎo)前MGnD響應(yīng)，并且增強吞噬功能和對β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊的壓縮，減少營養(yǎng)不良性神經(jīng)突，增強對突觸的保護，改善認(rèn)知功能^[10]。

靶向調(diào)控肝臟sEH有望成為治療阿爾茨海默癥的新靶點

7月3日，深圳大學(xué)、廣州琶洲實驗室朱心紅教授在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示肝臟sEH酶雙向調(diào)控AD疾病中Aβ形成和tau蛋白病變，發(fā)現(xiàn)肝臟sEH調(diào)控血漿14,15-EET水平，后者可進入大腦，直接與Aβ發(fā)生結(jié)合，影響其形成，表明AD疾病進程中肝腦軸的作用機制^[11]。

TRIM11可作為阿爾茨海默等tau 蛋白病潛在的基因治療靶點

7月28日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院楊小魯教授團隊等在Science發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)一種編碼與tau產(chǎn)生相關(guān)的TRIM11蛋白質(zhì)的基因可抑制類似阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病動物模型的惡化，同時改善認(rèn)知和運動能力。該研究還確定了TRIM11在去除導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病(如AD)的蛋白纏結(jié)中的關(guān)鍵作用^[12]。

阿爾茨海默病新藥研發(fā)史不僅是一部披荊斬棘的創(chuàng)新史，更是一部人類與阿爾茨海默病的抗?fàn)幨贰Ｃ赖衔髯鳛閲鴥?nèi)少有的一站式生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)平臺，亦奮斗在這場沒有硝煙的抗?fàn)幹小ａ槍D，美迪西藥效部先進的CognitionWall Discrimination learning記憶功能跟蹤測試系統(tǒng)，24h的不間斷跟蹤測試，可以有效的判斷出尚處于疾病早期階段的阿爾茨海默癥的轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶功能改變，并且排除了Morris水迷宮應(yīng)激干擾和短時間測試的劣勢。

“立防立治，無問早晚（never too early，never too late）”，是由中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會（adc）發(fā)布的2023年世界阿爾茨海默病月主題，聚焦于認(rèn)知障礙危險因素篩查與干預(yù)、聚焦于降低危險因素在未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)中的積極意義。我們呼吁社會大眾科學(xué)應(yīng)對阿爾茨海默病，集結(jié)全社會力量開發(fā)更多、更好的藥物，給天下老人一個健康、安詳?shù)耐砟辏屓祟惗伎梢灾腔鄣乩先ィ?/span>

參考資料：

[1] Robert P, Ferris S, Gauthier S, Ihl R, Winblad B, Tennigkeit F. Review of Alzheimer's disease scales: is there a need for a new multi-domain scale for therapy evaluation in medical practice?. Alzheimers Res Ther. 2010;2(4):24. Published 2010 Aug 26. doi:10.1186/alzrt48

[2] https://www.alz.org/

[3] Daunert S, Sittampalam GS, Goldschmidt-Clermont PJ. Twenty-First Century Diseases: Commonly Rare and Rarely Common?. Antioxid Redox Signal. 2017;27(9):511-516.

[4]https://www.lilly.com.cn/index.html#/?path=new_release&aid=327

[5]https://www.scientificamerican.com/article/a-neurologist-answers-questions-patients-might-have-about-the-new-alzheimers-drug-lecanemab

[6]https://www.greenvalleypharma.com/Cn/Index/listView/catid/95.html

[7]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

[8]Wang Z, Patel VN, Song X, et al. Increased 3-O-sulfated heparan sulfate in Alzheimer's disease brain is associated with genetic risk gene HS3ST1. Sci Adv. 2023;9(21):eadf6232. doi:10.1126/sciadv.adf6232

[9]Zhu M, Xiao B, Xue T, et al. Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer's disease phenotype [published online ahead of print, 2023 May 31]. Brain. 2023;awad184. doi:10.1093/brain/awad184

[10]https://www.nature.com/articles/s41593-023-01355-y

[11]Wu Y, Dong J H, Dai Y F, et al. Hepatic soluble epoxide hydrolase activity regulates cerebral Aβ metabolism and the pathogenesis of Alzheimer’s disease in mice[J]. Neuron, 2023.

[12]https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6696

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