細(xì)胞&基因療法近些年發(fā)展突飛猛進(jìn)，為很多難治性疾病提供了可能性。隨著基因轉(zhuǎn)導(dǎo)和修飾技術(shù)、遞送載體系統(tǒng)、細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)等領(lǐng)域的快速發(fā)展，細(xì)胞&基因治療取得了突破進(jìn)展，為難治性疾病（尤其是罕見遺傳性疾病）提供了全新的治療理念和思路。

美迪西臨床前研究服務(wù)涵蓋藥效學(xué)研究、藥物安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物分析等，建立完善的基因治療產(chǎn)品研發(fā)平臺(tái)可為細(xì)胞與基因治療類產(chǎn)品提供藥理藥效、生物分布和安全評(píng)價(jià)研究的一站式服務(wù)。美迪西為細(xì)胞免疫治療藥物的臨床前研發(fā)搭建了一站式的研究平臺(tái)，涵蓋了包括CAR-T、TCR-T以及CAR-NK和TIL細(xì)胞等在內(nèi)的多種免疫治療手段，運(yùn)用豐富的動(dòng)物模型和多種先進(jìn)的分析技術(shù)，綜合考慮不同研究項(xiàng)目的特點(diǎn)，已為客戶完成了多個(gè)免疫治療方案的臨床前開發(fā)項(xiàng)目。

01 細(xì)胞&基因治療藥物藥理藥效學(xué)研究

CAR-T的制備與評(píng)價(jià)

質(zhì)粒載體構(gòu)建

將PD-1 shRNA整合到CAR質(zhì)粒中，再通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)T細(xì)胞，獲得具有PD-1沉默功能的CAR-T細(xì)胞。結(jié)果表明，PD-1的有效沉默顯著抑制了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用，延長(zhǎng)了CAR-T細(xì)胞的活化時(shí)間，從而產(chǎn)生了較長(zhǎng)的腫瘤殺傷作用。PD-1沉默的CAR-T細(xì)胞顯著延長(zhǎng)了皮下前列腺和白血病異種移植小鼠的存活期。證明PD-1沉默技術(shù)是促進(jìn)CAR-T細(xì)胞對(duì)皮下前列腺和白血病異種移植物治療效果的合適解決方案[1]。此實(shí)驗(yàn)中質(zhì)粒測(cè)序工作完全由美迪西完成。

CAR-T細(xì)胞殺傷試驗(yàn)

CAR-T細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)顯示CAR-T細(xì)胞依賴性殺傷較Mock-T細(xì)胞增加

動(dòng)物模型

常用細(xì)胞&基因治療藥物的非臨床研究動(dòng)物模型（下表舉例部分，更多可按最后聯(lián)系方式進(jìn)行咨詢）

免疫系統(tǒng)重建人源化小鼠模型

Raji-luc熒光素標(biāo)記淋巴瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的hPBMC免疫系統(tǒng)重建小鼠藥效模型的藥效研究

雙特異性CAR-T藥效研究：CD19/BCMA

CAR-T細(xì)胞殺傷實(shí)驗(yàn)顯示CAR-T細(xì)胞依賴性殺傷較Mock-T細(xì)胞增加

細(xì)胞&基因治療藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究

肺部細(xì)胞治療分布的檢測(cè)

qPCR和流式細(xì)胞術(shù)得到的檢測(cè)結(jié)果一致

03 細(xì)胞&基因治療藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)

在毒理學(xué)研究中，應(yīng)對(duì)基因治療產(chǎn)品進(jìn)行全面的安全性分析評(píng)估，必要時(shí)還應(yīng)評(píng)估導(dǎo)入基因的表達(dá)產(chǎn)物的安全性。基因治療產(chǎn)品應(yīng)能在相關(guān)動(dòng)物種屬中有效導(dǎo)入/暴露。細(xì)胞治療（如CAR-T細(xì)胞）的非臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)主要包括：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、可逆的神經(jīng)毒性、B細(xì)胞減少、靶向與脫靶（on-target/off-tumor）、移植物抗宿主病(GVHD)、CAR-T細(xì)胞的成瘤性/致瘤性等。

參考文獻(xiàn)

[1] Jing-E Zhou, et al. ShRNA-mediated silencing of PD-1 augments the efficacy of chimeric antigen receptor T cells on subcutaneous prostate and leukemia xenograft. Biomed Pharmacother. 2021 May;137:111339. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111339.