在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會期間，多項關于FGFR抑制劑的專題研究引人注目，尤其在肝膽治療領域展現了廣闊的應用前景。美迪西梳理了兩款FGFR抑制劑，并帶大家回顧FGFR靶點及相應管線進展盤點。

膽管癌（CCA）

CCA可分為肝內膽管癌（iCCA）和肝外膽管癌（eCCA），后者可以根據位置細分為肺門周圍膽管癌（pCCA）和遠端膽管癌（dCCA）。

近年來，精準醫學方法的靶向治療徹底改變了iCCA的管理，其中FGFR-2融合是較為常見的可行改變。選擇性FGFR抑制劑在攜帶FGFR-2融合或其他重排的難治性晚期CCA患者中表現突出活性，多種ATP競爭性和共價結合抑制劑正在開發中。

KIN-3248

KIN-3248是一種口服小分子激酶抑制劑，旨在解決iCCA和UC的主要驅動基因變異，以及臨床觀察和預測的FGFR-2或FGFR-3基因變異。這些變異會導致iCCA和UC對目前的FGFR-2和FGFR-3靶向療法產生耐藥性。

圖源：KINNATE BIOPHARMA官網資料

在臨床前研究階段，KIN-3248展現了對多種臨床相關變異活性的抑制，通過解決這些基因變異并覆蓋至廣譜FGFR，或許能延長緩解持續時間 (DoR)。

目前，KINNATE BIOPHARMA正在進行KIN-3248的1期研究（NCT05242822），值得期待這款第二代不可逆小分子泛FGFR抑制劑的后續數據。通過高選擇性、強效和廣譜活性的作用，為CCA患者臨床治療帶來新的轉機。

肝細胞癌（HCC）

肝細胞癌（HCC）是我國常見的消化系統惡性腫瘤，并且約70%的HCC患者初診時即為中晚期，整體5年總生存率較低。在全球HCC患者中，約有30%會出現FGF19/FGFR4的過表達。FGFR4與其配體FGF19結合后，能調節肝細胞膽汁酸代謝及損傷后肝再生。FGF19-FGFR4信號的異?；罨峭苿幽[瘤生長的主要原因。

ABSK011

ABSK011是一種有效的高選擇性小分子FGFR4抑制劑。在具有過表達FGF19的HCC細胞中，ABSK011通過與FGFR4的激酶結構域結合，抑制FGFR4的自身磷酸化并阻斷FGFR4向下游通路活化的信號轉導，最終抑制腫瘤的生長。

圖源：公開資料

在本次ESMO會議上，和譽醫藥公布了其自主研發的FGFR4抑制劑ABSK011的首次人體試驗臨床數據，其中在每日兩次給藥隊列27例經治受試者中ORR達40.7%，療效突出。

目前，和謄醫藥正在積極探索ABSK011作為單藥、聯合免疫療法以及聯合多靶點激酶抑制劑用于治療晚期肝細胞癌。期待進一步的療效結果，能夠為中國乃至全球肝細胞癌患者帶來福音。

實力靶點FGFR

成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）是調節多種生理過程的跨膜受體酪氨酸激酶，參與細胞增殖、分化、遷移和生存。FGFR基因變異可導致FGFR信號通路的過度激活，并進一步誘導正常細胞發生癌變。

FGFR基因變異廣泛分布于多種惡性腫瘤中（7.1%），包括尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宮內膜癌(13%)、肺鱗狀細胞癌(13%)、卵巢癌(9%)?；蜃儺愵愋鸵詳U增(66%)為主，其次為突變(26%)、重排(8%)和融合(＜1%) 。

圖源：Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-49

FGFRs的異常激活與許多腫瘤類型的發病機制有關。

? 擴增是最常見的FGFR1基因異常類型，在乳腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中較為普遍，FGFR1擴增已被證明與激素受體陽性乳腺癌（HR+BC）患者的內分泌抵抗和黃體酮受體表達抑制有關。

? FGFR2是最常見的一種亞型，其融合幾乎只發生在iCCA中。FGFR2最常見的融合伴侶基因是BICC1，其他還有CIT、CCDC6、CCAR2、OFD、AHCYL1、PPHLN1等。

? 約75%的非肌層浸潤UCs和15%的肌層浸潤UCs存在FGFR3突變，與FGFR3過表達患者相比，FGFR3突變患者預后良好，更有可能從抗FGFR3治療中獲益。

? FGFR4信號通路過度激活現象經常發生在肝癌等腫瘤中，因而在機制上通過抑制FGFR4的活性阻滯相關信號傳導，可達到抑制腫瘤生長的目的。

FGFR抑制劑管線盤點

FGFR抑制劑的研發賽道激戰尚酣，除已獲批上市4款FGFR抑制劑，新生力量不斷涌現，臨床試驗結果值得期待。

廣譜FGFR抑制劑：可同時有效抑制FGFR1～4

? 強生的Balversa（Erdafitinib，厄達替尼），全球首款獲批上市的FGFR抑制劑，對此款藥物敏感的主要是FGFR2融合突變、FGFR3激活突變的尿路上皮癌患者。

? Taiho Oncology的Lytgobi（Futibatinib，福巴替尼），是一款共價結合的更穩固的、不可逆的抑制劑。于2022年10月FDA獲批上市的第二代FGFR靶向藥，用于治療攜帶FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或轉移性膽管癌患者，這些患者此前接受過一種或多種系統治療。

? 諾誠健華自主研發的廣譜FGFR抑制劑gunagratinib（ICP-192），一款高選擇性、不可逆泛FGFR抑制劑，2021年6月獲得FDA授予的孤兒藥稱號，用于接受過最少1種一線全身性化療方案，且存在FGFR2異位或融合突變的膽管癌患者。目前正加速推進治療膽管癌的注冊臨床試驗。

FGFR1～3抑制劑：可有效抑制FGFR1～3，對FGFR4抑制作用微弱

? Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib，佩米替尼），國內獲批的首款FGFR抑制劑，用于治療伴FGFR2融合/重排的晚期、轉移性或不可手術切除的膽管癌成人患者，為晚期膽管癌的治療帶來了零的突破。

? QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib，英菲格拉替尼），一款具有ATP競爭性的FGFR1~3選擇性抑制劑。2023年，CDE官網將其納入突破性治療品種，擬定適應癥為既往接受過至少兩線系統性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進展期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者。

FGFR3抑制劑

? 禮來的FGFR3抑制劑LOXO-435片，于今年9月在國內首次申報臨床。LOXO-435作為一款高選擇性FGFR3抑制劑，可避免因抑制FGFR1和FGFR2導致的劑量限制性毒性，且保留了對FGFR3抗性突變活性。

全球目前尚沒有FGFR3抑制劑獲批上市。

FGFR4抑制劑

? 和譽醫藥自主研發的FGFR4抑制劑irpagratinib（ABSK011），于今年9月在美國癌癥研究學會（AACR） 旗下知名期刊Molecular Cancer Therapeutics發表了其針對肝癌相關轉化醫學研究成果。

美迪西助力FGFR項目舉例

RG002

2022年9月，專注于RTK-RAS-MAPK信號通路靶向藥物開發的創新藥物研發公司——凌達生物（Ringene Biopharma）自主研發的抗腫瘤一類新藥RG002獲批臨床，適應癥為晚期惡性腫瘤。RG002作為一款高選擇性的強效不可逆pan-FGFR抑制劑，具有良好的成藥性，在多種FGFR信號通路異常的臨床前腫瘤模型中具有顯著的抑瘤效果，特別對多種耐藥腫瘤表現出顯著的體內外抗腫瘤活性。

美迪西作為凌達生物的合作伙伴，為RG002研發提供了從FTE合作形式的藥物發現到臨床申報，包括藥物發現、藥學研究、臨床前研究（藥學、安評）等在內的研究服務，加速了臨床前研究進程。

體外酶活檢測服務

激酶在細胞信號傳導及各種復雜的生命活動中發揮廣泛且重要的作用。目前已有約300個激酶抑制劑藥物獲批上市，其中以受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑為主。美迪西能夠提供優質的激酶譜篩選，具有從檢測方法開發、高通量篩選到選擇性分析等一站式激酶研究服務方案。除了激酶篩選，我們還能提供許多其他酶活篩選。

圖源：美迪西官網公開資料

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參考資料：

1. 肝細胞癌全程管理中國專家共識（2023版）

2. Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-499; DOI: https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137

3. 官網公開資料