近日，成都海博為藥業(yè)有限公司（以下簡稱“海博為藥業(yè)”）自主研發(fā)的Nav1.8抑制劑HBW-004285獲得臨床試驗默示許可，擬用于急/慢性疼痛的治療。

目前，Nav1.8已成為非成癮性鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)冉冉升起的明星靶點。進展最快的是Vertex開發(fā)的VX-548，于2023年1月剛在美國啟動III期臨床研究，尚未在中國申報臨床，且處在臨床研究階段的Nav1.8抑制劑寥寥無幾。在國內(nèi)，安全、高效、無成癮性的HBW-004285有望領跑這一賽道。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實驗室

與HBW-004285同樣讓人驚艷的是海博為藥業(yè)的成長速度。2019年，具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗的李英富博士創(chuàng)立了海博為藥業(yè)，致力于小分子創(chuàng)新藥研發(fā)。短短4年時間，李博士率領團隊已申請發(fā)明專利26項，布局了10余條創(chuàng)新藥研發(fā)管線，確定了7個PCC，其中4項已申報IND，3項獲得新藥臨床試驗默示許可。

海博為藥業(yè)的創(chuàng)新力和成長力究竟蘊含著怎樣的密碼？為此，上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“美迪西”）作為海博為藥業(yè)的合作伙伴，特邀海博為藥業(yè)創(chuàng)始人李英富博士，為我們揭秘海博為藥業(yè)的創(chuàng)新成長密碼。

李英富 博士

海博為藥業(yè)創(chuàng)始人，李英富博士具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗，是唯一一個在拜耳公司的德國總部藥物研究中心、日本研究中心、美國研究中心從事過新藥研發(fā)和管理十多年的華人科學家。回國后曾先后擔任揚子江藥業(yè)首席科學官、成都睿智化學總經(jīng)理和集團副總裁、成都倍特藥業(yè)有限公司藥物研究院院長、集團副總裁等職務，是多個臨床候選藥物的第一發(fā)明人和項目總負責人。2019年創(chuàng)立成都海博為藥業(yè)，建立了透腦創(chuàng)新藥研發(fā)平臺、重磅抗腫瘤靶向創(chuàng)新藥開發(fā)平臺等頗具特色的技術平臺，驅(qū)動源頭創(chuàng)新。2020年榮獲成都市“2020年度天府菁蓉創(chuàng)業(yè)之星”，2021年榮獲“成都市新經(jīng)濟百名優(yōu)秀人才”，2022年通過國家高新技術企業(yè)認定、四川省“專精特新“企業(yè)認定。

Q1 美迪西：李博士，祝賀海博為藥業(yè)1類新藥HBW-004285獲批臨床！目前，多數(shù)Nav1.8抑制劑都研發(fā)失敗了，為何您要選擇這條少有人走的、也是少有人走完的疼痛賽道？

李英富博士：疼痛是繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問題。阿片類鎮(zhèn)痛藥的成癮性及濫用問題嚴重，全球每年多達6.9萬人死于阿片類藥物過量，1500萬人存在阿片類藥物依賴。鎮(zhèn)痛藥存在著極大的未被滿足的臨床用藥需求，歐美市場尤為明顯。

鈉離子通道是非阿片類鎮(zhèn)痛藥研究最為熱門的靶點之一。從Nav1.7到Nav1.8乃至Nav1.9，都不乏前仆后繼的研究，包括輝瑞、雅培、GSK等，但很遺憾多數(shù)折戟于臨床二期。

2020年，海博為藥業(yè)剛成立不久，我們考慮的領域一個是兵家必爭之地——腫瘤。當時想再選一個領域來平衡公司發(fā)展。一直關注疼痛領域，正好看到VX-150在美國被授予突破性療法認定，進一步調(diào)研之后，覺得Nav1.8是一個有研究價值的靶點。其實Vertex深耕這個靶點很多年，在GSK獲得轉(zhuǎn)讓研究失敗后，重新接棒，推出了VX-150，臨床二期爬坡失敗后，又推出了VX-548。雖然Nav1.8這個靶點很難做到活性、藥代、安全性之間的平衡。但Vertex能夠通過改進前藥兼顧這個平衡，讓我們看到了機會和希望，就進入了疼痛這條賽道，在VX-150的基礎上作了比較大的改進。
目前，國內(nèi)獲得IND的，除了恒瑞醫(yī)藥的HRS4800和濟煜醫(yī)藥的JMKX000623（均處于1期臨床），再就是HBW-004285。可以說，這條賽道挑戰(zhàn)與機遇并存，困難與希望也同在。

Q2 美迪西：HBW-004285躋身全球Nav1.8抑制劑藥物研發(fā)的第一梯隊。您能否分享下它的獨特優(yōu)勢和治療潛力？

李英富博士：HBW-004285是一種安全、高效、無成癮性的Nav1.8抑制劑，不需要進行前藥修飾就可以滿足臨床開發(fā)的需要。我們測試了200種酶，40多個受體，除了Nav1.8，對其他靶點幾乎都無抑制作用，由此說明HBW-004285是一種高選擇性的Nav1.8抑制劑。同時，在美迪西做的毒理試驗顯示出良好的安全性。此外，臨床前頭對頭對比研究顯示，HBW-004285較陽性對照物VX-150活性提高了大約10倍，藥代是其10倍左右，在安全性、有效性等關鍵成藥性有著顯著優(yōu)勢。此外，HBW-004285在鎮(zhèn)痛的持續(xù)性方面優(yōu)勢更為明顯。
不管是針對急性疼痛還是慢性疼痛，HBW-004285都非常有望成為Best-In-Class的新一代Nav1.8抑制劑。

Q3 美迪西：展望未來幾年，您預期海博為藥業(yè)在研發(fā)管線上會迎來哪些進展？

李英富博士：目前，我們布局了十多條創(chuàng)新研發(fā)管線。現(xiàn)在進展最快的、重點推的是HBW-3220膠囊。從臨床前及臨床一期的初步數(shù)據(jù)來看，該藥物臨床差異化優(yōu)勢明顯，有望成為Best-In-Class第三代BTK抑制劑。同時，臨床結(jié)果也得到了國內(nèi)外Big pharma的重視，后期可能會授權(quán)在國際上研發(fā)。我們計劃申請突破性療法認定，讓HBW-3220早一點在中國上市。
在疼痛領域，就是上面提到的Nav1.8抑制劑HBW-004285，有機會在三年左右完成三期臨床，遞交NDA。此外，還有在疼痛領域的另外兩個新靶點藥物，預計明年推到IND階段。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實驗室

在腫瘤領域，我們布局了KRAS G12D和KRAS G12V。全球僅MRTX1133一款口服G12D抑制劑于2023年1月獲得FDA批準，但生物利用度仍然很低。目前，我們已確定適用于口服KRAS G12D抑制劑臨床前候選化合物（PCC）HBW-012-D。與MRTX1133做頭對頭試驗對比，HBW-012-D活性比MRTX1133高2~3倍，藥代比MRTX1133高10~60倍，基本解決了KRAS G12D口服抑制劑藥代差的國際性難題，有望成為世界第一梯隊的口服KRAS G12D抑制，預期在明年完成IND。
此外，我們還有相對較新的腫瘤免疫治療靶向藥物PAK4抑制劑HBW-008-A，通過改變細胞形態(tài)及腫瘤微環(huán)境，讓腫瘤由“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而使T細胞更容易攻擊它，有望成倍提升PD-1和CAR-T的治療效果，成為具有First-In-Class潛質(zhì)的抗腫瘤藥物。

Q4 美迪西：海博為藥業(yè)創(chuàng)立僅4年，就取得了亮眼的成績，有何創(chuàng)新成長密碼？

李英富博士：首先要說的是團隊。海博為藥業(yè)有一支年輕有朝氣的團隊，極具學習力和創(chuàng)新力，核心管理層都和我一起工作合作十年以上，形成了高度默契。同時，我們的技術人員很多都具有國內(nèi)外知名藥企實戰(zhàn)經(jīng)歷，在合成、制劑、分析等領域積累了豐富經(jīng)驗。單說化學合成，我們就有30多個技術人員，多數(shù)都歷經(jīng)了十多年的磨練，合成效率非常高。

其次，我們公司實行全員持股模式，每個員工都是股東。海博為藥業(yè)不僅是他們成就事業(yè)的地方，更是家，會給予他們更強烈的歸屬感和責任感。工作開心了，效率自然會高。

再次，和我個人經(jīng)歷也有關。我在拜耳公司的德國總部、日本、美國從事新藥研發(fā)和管理十多年，有作為戰(zhàn)略項目總負責人把控整個項目的經(jīng)驗，對今天的選題、設計、關鍵節(jié)點的判斷等都有很大的幫助。比如我們所有的項目都會去對標全球公認的、已知結(jié)構(gòu)的在臨床階段的化合物，只有做到三到五個重要成藥性指標，一半以上是能夠顯著超越，我們才會往前推。也正因為最初定位的高度，再加上海博為人努力的程度，才有了今天亮眼的成績。

最后，我們的快速成長也離不開CRO的助力。比如我們沒有自己的生物、毒理團隊，Nav1.8抑制劑HBW-004285的藥代、安評就委托美迪西來做。雙方發(fā)揮各自優(yōu)勢，推進整個研發(fā)的質(zhì)量和效率都達到了最優(yōu)，從而順利推進IND申報，獲得CDE的認可。
這些都是海博為藥業(yè)走到今天不可或缺的重要因素。

Q5 美迪西：目前國內(nèi)藥物研發(fā)靶點同質(zhì)化加劇，內(nèi)卷嚴重，海博為藥業(yè)是如何做到特色化、差異化研發(fā)的？
李英富博士：有以下幾點可以和大家分享。第一點，要分析靶點研發(fā)現(xiàn)狀，在紅海中找到藍海。比如在內(nèi)卷嚴重的腫瘤領域，BTK抑制劑就有幾十家在做，但多數(shù)在做第二代BTK。第三代BTK做得比較好的主要有今年1月份剛上市的禮來的LOXO-305，這是FDA批準的首個也是目前唯一一個三代BTK，另一個是臨床三期默沙東的ARQ-531。從臨床前頭對頭對比看，HBW-3220不僅對野生BTK，對服用一二代BTK后產(chǎn)生的各種耐藥突變，如C481S、C481R、T316A等抑制活性優(yōu)于LOXO-305、ARQ-531；對服用一二代BTK或LOXO-305后也會產(chǎn)生耐藥的另一主要突變L528W，HBW-3220也有很好的抑制作用。另外，HBW-3220還能抑制BTK下游的PLCγ2突變， LOXO-305可能對這一突變無效。從安全性方面來說，我們做了與ARQ-531頭對頭毒理比較，HBW-3220的安全性比ARQ-531好很多。總體來看，HBW-3220比LOXO-305的臨床應用范圍更寬，比ARQ-531的安全性更好，市場前景更廣，成為Best In Class的可能性更大。找準定位，再做出一些差異化的優(yōu)勢，這時候再看三代BTK抑制劑競爭相對就不卷了。

▲海博為藥業(yè)研發(fā)實驗室

第二點，從國際視野看臨床需求。在疼痛領域，國內(nèi)做的很少，但國際上的臨床需求很大，Nav1.8又是一個有希望的靶點，所以我們選擇Nav1.8，選擇了疼痛領域。
最后一點，要找準自己的定位。我們在做BTK時發(fā)現(xiàn)了強透腦性的BTK抑制劑，借此我們搭建了【透腦藥物開發(fā)平臺】，進一步的拓展了這個領域，在做出差異化的基礎上，做出自己的特色。

Q6 美迪西：李博士，您具有20余年國內(nèi)外著名制藥公司藥物研發(fā)和管理工作經(jīng)驗。職業(yè)生涯見證著全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。作為成功的過來人，您認為后輩如何在內(nèi)卷的時代實現(xiàn)躍遷？

李英富博士：躺平在中國的呼聲很高，但我發(fā)現(xiàn)身邊很多年輕人非常有追求。就像在我們團隊里就有一群拒絕躺平的年輕人。他們做出的成績能夠和世界上最好的藥物去比拼，就會有持續(xù)的動力去打拼。其實對于其他年輕人也一樣，我們首先要做自己喜歡的事。如果你剛開始不是很喜歡，但決心做這一行，那你一定要讓自己喜歡它。因為只有喜歡，才有激情，才有動力不斷去提升自己，去深耕行業(yè)。等有了一定的成就感，就會越做越有信心，越做越有激情，越做越有成果，這個過程就像滾雪球一樣。這是一件非常幸運的事。

還有，我們要有終身學習的愿望和學習的能力，年齡、行業(yè)等從來不是限制生命可能性的理由。其實很多事情你都可以去嘗試，再多一點努力，就多一點成功。