藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用，是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4000多個與疾病相關(guān)的靶點(diǎn)，但85%的靶點(diǎn)屬于“難成藥靶點(diǎn)”，成為醫(yī)藥領(lǐng)域最難攻克的前沿陣地。

目前，全球卓越的科學(xué)家們紛紛投身于攻克這些“難成藥靶點(diǎn)”，華東師范大學(xué)藥物化學(xué)博士周文波便是其中之一。周博士從事難成藥靶點(diǎn)藥物研發(fā)超10年，其中靶向難成藥靶點(diǎn)STAT3的藥物研發(fā)以第一作者或者通訊作者在國際知名期刊CLIN CANCER RES和J MED CHEM上發(fā)表，并獲得國家自然科學(xué)基金資助，先后入選全國創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)優(yōu)秀博士后，上?？萍记嗄?5人等人才計(jì)劃。

在2020年，周文波博士和導(dǎo)師劉明耀教授一起創(chuàng)立了上海宇耀生物科技有限公司（以下簡稱“宇耀生物”），利用先進(jìn)的Undruggable藥物開發(fā)平臺和AI藥物輔助開發(fā)平臺，挑戰(zhàn)難成藥靶點(diǎn)困境。可喜可賀的是，最近宇耀生物全球首創(chuàng)STAT3小分子抑制劑YY201的新藥臨床試驗(yàn)獲美國FDA正式批，這是宇耀生物成立3年來的第3個IND批件。此外，宇耀生物入選2023“天使基金優(yōu)秀項(xiàng)目雛鷹企業(yè)”。

攻克難成藥靶點(diǎn)，非一日之功，宇耀生物是如何通過AI賦能讓難成藥靶點(diǎn)成為可能？在宇耀生物所致力的難成藥靶點(diǎn)領(lǐng)域，當(dāng)前都面臨哪些挑戰(zhàn)？宇耀生物憑什么3年獲得3個IND批件，布局近10條“First-in-Class”研發(fā)管線？未來幾年，宇耀生物有望迎來哪些里程碑進(jìn)展？帶著這些疑問，美迪西專訪了宇耀生物創(chuàng)始人周文波博士。

Q1美迪西：YY201新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）已獲美國FDA正式批準(zhǔn)，開展針對惡性血液腫瘤的臨床Ⅰ期研究。對于宇耀來說有什么里程碑式意義？

周文波博士：YY201是一款宇耀生物擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)創(chuàng)新藥，作為公司首個美國FDA臨床試驗(yàn)批件，充分表明了FDA對宇耀生物臨床前研究能力和早期臨床研究方案的認(rèn)可，是宇耀生物邁向全球化和國際化發(fā)展的重要一步。此外，Y201的獲批也為腫瘤患者提供了一種新的治療選擇可能性，有望在經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究后為患者提供一種有效的治療方案。

Q2美迪西：YY201是宇耀生物的核心產(chǎn)品管線之一，要實(shí)現(xiàn)YY201的全部潛力，目前還有哪些關(guān)鍵挑戰(zhàn)？

周文波博士：我們的研發(fā)始終是以患者為中心，所以最大的挑戰(zhàn)就是YY201能否真正在臨床給患者帶來獲益。YY201在臨床前研究中，表現(xiàn)出了對胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、急性髓細(xì)胞白血病以及間變大細(xì)胞淋巴瘤等多種腫瘤的良好治療效果，但這均需要在臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，另一方面的挑戰(zhàn)便是如何識別能夠從YY201治療中獲益的患者。我們將在臨床試驗(yàn)中，與研究者充分溝通，結(jié)合前期機(jī)理與生物標(biāo)志物的研究，在切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益的基礎(chǔ)上，完成YY201在特定患者群體中的療效探索，為實(shí)現(xiàn)造福廣大患者的終極目標(biāo)打好基礎(chǔ)。

Q3美迪西：宇耀生物對于這條管線的未來表現(xiàn)有什么期待？在疾病治療和免疫調(diào)節(jié)方面，它可能引領(lǐng)領(lǐng)域的哪些方面發(fā)展？

周文波博士：對于這條管線，我們首要的目標(biāo)是在急性髓細(xì)胞白血病等多個已有充分臨床前數(shù)據(jù)的腫瘤適應(yīng)癥上積極向前推進(jìn)。于此同時，我們也在積極探索STAT3在腫瘤之外的其他適應(yīng)癥的關(guān)鍵作用。作為其上游，JAK抑制劑已獲得成功，但是也出現(xiàn)不可忽視的毒性，重要原因是對STAT家族的非選擇性抑制。YY201是一款高度選擇性STAT3抑制劑，毒副作用可控，具有拓展至腫瘤之外的自身免疫疾病的潛力。同時，基于多年在STAT家族功能與機(jī)理研究，我們也在開發(fā)STAT3單磷酸及其他STAT家族選擇性抑制劑，并探索在多種類型疾病中的潛在價(jià)值。

▲宇耀生物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室

Q4美迪西：YY201是宇耀生物借助AI技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出的納摩爾級STAT3抑制劑。在您的研發(fā)過程中，AI技術(shù)如何改變了傳統(tǒng)的藥物研發(fā)方法？

周文波博士：傳統(tǒng)的藥物研發(fā)往往需要大量的時間和資源，計(jì)算機(jī)和AI技術(shù)正在顛覆傳統(tǒng)的藥物研發(fā)格局。在十年前我們便與計(jì)算機(jī)科學(xué)家合作運(yùn)用CADD技術(shù)模擬STAT3蛋白-化合物相互作用方式，幫助研發(fā)人員理解藥物分子與蛋白靶標(biāo)的作用機(jī)制，優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)；隨著近幾年生成式AI技術(shù)的不斷成熟推動藥物研發(fā)進(jìn)入了新的階段，生成式AI不僅能夠處理海量的藥物性質(zhì)數(shù)據(jù)，而且能夠自動生成具有潛在治療效果的化合物，預(yù)測分子的活性、毒性等各項(xiàng)性質(zhì)數(shù)據(jù)，為藥化學(xué)家提供更科學(xué)、合理的建議，發(fā)現(xiàn)以往可能被忽略的潛在藥物。

Q5美迪西：對于AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展，您預(yù)測在哪些方面會看到更多的創(chuàng)新和進(jìn)步？對于正在考慮引入AI技術(shù)的其他新藥研發(fā)者，您有何建議？

周文波博士：在未來，我們預(yù)計(jì)在藥物研發(fā)領(lǐng)域會看到更多的AI創(chuàng)新和進(jìn)步。AI憑借其快速的學(xué)習(xí)能力和高速的信息處理能力，有望推動藥物設(shè)計(jì)、優(yōu)化更為高效，通過預(yù)測分子間相互作用，提高新藥發(fā)現(xiàn)的速度和精確度；其次AI在圖像分析和生物信息學(xué)方面的優(yōu)勢可以應(yīng)用在疾病診斷和治療中，提供更精準(zhǔn)、更早期的疾病診斷，并為個體化治療方案的制定提供更多支持。

Q6美迪西：除了YY201，宇耀生物目前還有哪些研發(fā)管線，進(jìn)展如何？

周文波博士：除YY201之外，宇耀生物另一款臨床研究藥物YY001，是一款EP4靶向拮抗劑，預(yù)計(jì)將于年底開展臨床2期研究；除此之外公司目前還有YY301、YY401和YY501在內(nèi)的3款重磅超級分子膠產(chǎn)品，目前分別已確認(rèn)PCC或進(jìn)入IND申報(bào)階段，預(yù)計(jì)將于明年開展臨床研究。除以上幾款抗腫瘤藥物外，公司也布局了骨關(guān)節(jié)炎等慢病賽道，期待未來能為患者提供更亟需、更有效的治療選擇。

Q7美迪西：成立僅3年，宇耀生物申請發(fā)明專利20余項(xiàng)，布局了近10條“First-in-Class”研發(fā)管線，能否分享一下如此高效推進(jìn)的心得？

周文波博士：首先得益于我們擁有一個非常強(qiáng)大的科研團(tuán)隊(duì)，匯集了眾多在人工智能、化學(xué)設(shè)計(jì)合成、新藥篩選評價(jià)、藥代毒理安評等行業(yè)領(lǐng)域的尖端人才，團(tuán)隊(duì)具有豐富的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，共同推進(jìn)了項(xiàng)目的研發(fā)。另一方面，宇耀生物也與華東師范大學(xué)、湖南大學(xué)、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心等多所國內(nèi)頂尖院校和科研機(jī)構(gòu)開展“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”一體化合作研究，從而大大地提升了研發(fā)和轉(zhuǎn)化效率。

Q8美迪西：宇耀生物目前的產(chǎn)品管線覆蓋了EP4、STAT3、Pan-Ras等多個First-in-Class靶標(biāo)，可以說專攻“難啃的骨頭”。是什么讓您執(zhí)著地去突破難以成藥靶點(diǎn)？

周文波博士：我們是科學(xué)家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)業(yè)，做研究我們目標(biāo)就是CNS，出來創(chuàng)業(yè)當(dāng)然就是要做成改變世界的產(chǎn)品，科學(xué)創(chuàng)新的精神一直是寫進(jìn)了我們的基因里。當(dāng)然之所以選擇這些靶點(diǎn)，只能說我們早有準(zhǔn)備，這些難成藥靶點(diǎn)我們已經(jīng)做了10幾年的基礎(chǔ)研究，如果我們不去攻克，那估計(jì)別人很難做出來，因此我們很多管線在全球范圍內(nèi)都是獨(dú)一無二的。這些“難啃的骨頭”，今天看來正是中國Biotech所需要的。

▲宇耀生物辦公室一角

Q9美迪西：創(chuàng)業(yè)以來，您和團(tuán)隊(duì)遇到的最大的挑戰(zhàn)是什么？

周文波博士：宇耀是一個科學(xué)家創(chuàng)業(yè)的團(tuán)隊(duì)，剛成立的時候大家對于缺乏工業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的我們能否做成藥有很大的懷疑，但是經(jīng)過這兩年發(fā)展，我們有了多個全球創(chuàng)新型的產(chǎn)品進(jìn)入到臨床階段，這些產(chǎn)品都是我們從零開始，克服了眾多困難，順利在中美拿到臨床批件并開展臨床研究。所以從現(xiàn)在看來，科學(xué)家專于原創(chuàng)和潛心研究的精神反倒是我們公司的寶貴財(cái)富。

Q10美迪西：公司目前還處于成立初期，對于宇耀生物的成長，您有什么期待？您希望宇耀生物會是一家怎樣的企業(yè)？

周文波博士：宇耀生物有著強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新的產(chǎn)品管線，必將成長為一家全球創(chuàng)新藥企。未來我們希望繼續(xù)保持創(chuàng)新性，實(shí)現(xiàn)更多從零到一的突破，將科學(xué)成果轉(zhuǎn)化為治病救人的新藥，為患者提供更好的治療方案。

Q11美迪西：您認(rèn)為自己的領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)格是什么？是否有特定的領(lǐng)導(dǎo)者或領(lǐng)導(dǎo)風(fēng)格對您產(chǎn)生了影響？作為領(lǐng)導(dǎo)者，您認(rèn)為有什么特性是必要的嗎？

周文波博士：談不上領(lǐng)導(dǎo)，我們的高管和核心同事都是事業(yè)上的合伙人，大家并不計(jì)較職位高低和短期利益，愿意陪著公司一起成長。我們的風(fēng)格就是尊重專業(yè)精神和激發(fā)創(chuàng)新活力，讓更多青年人挑大梁，這些也是我認(rèn)為在管理過程中是非常重要的.

Q12美迪西：公司目前還處于成立初期，對于宇耀生物的成長，您有什么期待？您希望宇耀生物會是一家怎樣的企業(yè)？

周文波博士：宇耀生物雖然是一支年輕的隊(duì)伍，但是卻有敢為人先的科學(xué)家精神和從多個項(xiàng)目中積累的工業(yè)化經(jīng)驗(yàn)；我們主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)都是博士期間的老師和同學(xué)，大家都有共同的使命和愿景，共同期待自己的科研成果能轉(zhuǎn)化成造福人類健康的創(chuàng)新藥；公司上下團(tuán)結(jié)一心，自我驅(qū)動，共擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)并分享成果，一起追求我們的新藥夢。