ADC藥物的代謝過程包括抗體的降解、連接子的斷裂以及細(xì)胞毒性藥物的釋放。這些過程受到多種因素的影響，如連接子的類型（可切割或不可切割）、抗體的靶點特異性以及細(xì)胞內(nèi)的酶環(huán)境等。同時代謝的產(chǎn)物可能具有不同的活性和毒性，需要通過先進(jìn)的分析技術(shù)進(jìn)行檢測和鑒定。

因此，在臨床前研發(fā)階段，科研人員在構(gòu)建ADC藥物的藥代動力學(xué)模型的過程中需要考慮多種因素，例如抗體的分布、藥物的釋放、細(xì)胞內(nèi)的代謝過程等等因素，才能夠為 ADC 藥物的研究提供可靠的數(shù)據(jù)支持。美迪西云講堂邀請美迪西藥物代謝動力學(xué)部DMPK副主任萬咪咪，為我們分享她在ADC 藥代動力學(xué)研究的的經(jīng)驗和理解。

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1、ADC藥物做體外代謝使用溶酶體體系時一般怎么設(shè)計條件，選擇什么樣的陽性/陰性對照藥？

萬咪咪：ADC藥物的體外溶酶體實驗中，合理的實驗設(shè)計和選擇合適的對照藥是數(shù)據(jù)可靠性的關(guān)鍵。

實驗條件的設(shè)計：一般37度，需確保孵育體系PH 5.0 條件，ADC溶液可能偏堿性，需實測混合后的PH：考慮多個時間點，比如0，1，4，8，24h；實驗設(shè)計需注意毒素自身的穩(wěn)定性問題。一般選擇已明確溶酶體代謝機(jī)制的ADC，比如Brentuximab vedotin，驗證體系代謝功能正常；

陰性對照: 滅活酶對照以確認(rèn)代謝的酶依賴性, 緩沖液對照確認(rèn)ADC在緩沖液的穩(wěn)定性

2、可以介紹一下ADC生物分析中LC-MS與配體結(jié)合分析（LBA）的互補(bǔ)性？

萬咪咪： 在ADC的生物分析中，液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）與配體結(jié)合分析（LBA）存在顯著互補(bǔ)性。LBA作為主流方法，用于總抗體和ADC的定量分析，LCMS主要用于小分子毒素的檢測。

但是在藥物發(fā)現(xiàn)和早期開發(fā)階段，在LBA關(guān)鍵試劑有限的情況下，可以基于親和捕獲LC-MS建立總抗體和結(jié)合型藥物的定量分析方法。當(dāng)然雜交LBA-LCMS方法還可以提供ADC的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化信息，同時可以在一次的液相色譜-質(zhì)譜分析總同時分析多種分析物。

3、ADC 藥物生物分析的主要關(guān)注點有哪些？

萬咪咪： ADC的生物分析首先需要關(guān)注ADC的異質(zhì)性問題，ADC實際為混合物，體內(nèi)隨時間的推移，體內(nèi)是動態(tài)變化的。在ADC研發(fā)過程中，需要盡早的通過體內(nèi)外實驗確認(rèn)小分子毒素的釋放形式，這將決定整個后續(xù)的分析策略。

ADC的生物分析一般會從多個角度考察體內(nèi)過程：包括總抗體，ADC, 小分子毒素，免疫原性分析。鑒于不同 ADC 對不同形式的 ELISA 方法敏感度不一樣，在方法開發(fā)階段，需仔細(xì)評估。

無論您是制藥行業(yè)的資深專家，還是對前沿醫(yī)學(xué)技術(shù)充滿好奇的新晉學(xué)習(xí)者，美迪西云講堂都將為您敞開一扇通往藥物研發(fā)未來的大門。如果您有想要了解的熱門主題或者對臨床前研究的服務(wù)感興趣想在云講堂聽到詳細(xì)的介紹，歡迎留言或者提問。

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