連續(xù)流化學技術(shù)服務平臺

• 連續(xù)流化學是指化學反應在連續(xù)流動的流體中進行。原料和試劑配制成溶液從不同的容器泵入反應通道，隨后發(fā)生化學轉(zhuǎn)化。連續(xù)流化學常用的反應器是微反應器和中型反應器微反應器通常指具有三維結(jié)構(gòu)的反應器，其內(nèi)部尺寸小于1毫米，在 10 到100 微米之間。
  在“雙碳”背景下，“綠色化學”正深入生物醫(yī)藥行業(yè)。唯有不斷創(chuàng)新研發(fā)技術(shù)，才能打開綠色化學新門戶。近年來，美迪西始終密切跟蹤行業(yè)最前沿的綠色化學研究進展，并致力于將這些研究轉(zhuǎn)化為可應用的技術(shù)，推動醫(yī)藥研發(fā)綠色化升級。
  

連續(xù)流化學技術(shù)優(yōu)勢

• 1）安全穩(wěn)定：可實現(xiàn)自動化、連續(xù)化生產(chǎn)。大大降低了反應過程中由于熱失控造成的風險。連續(xù)流裝置持液量相對較小，即使失控波及的范圍也相對較小。2）節(jié)能降本：對當量敏感的反應，能夠?qū)崿F(xiàn)對底物用量的良好控制；連續(xù)流設備傳質(zhì)、傳熱效率比較高，可以減少溶劑使用量、通過降低公用工程規(guī)格或減少公用工程用量等途徑實現(xiàn)節(jié)能降耗；連續(xù)流設備一般為連續(xù)密閉形式，減少了各種無組織排放。3）高效增產(chǎn)：對非均相反應有明顯的促進作用；輕松控制吸熱和放熱反應，反應過程接近恒溫對于多階段不同反應溫度，能迅速調(diào)整至工藝需求溫度；連續(xù)流反應器并行放大可增加產(chǎn)量，另外，延長微反應器的運行時間，也可增加產(chǎn)品的產(chǎn)量。

連續(xù)反應的可行性評估

• 通過文獻調(diào)研和初步實驗結(jié)果的分析，對研究的化學反應及其反應機理全面深入的理解，結(jié)合連續(xù)流設備的特點，進行連續(xù)流合成工藝的設計。
  首先要評估化學反應在連續(xù)流設備上運行的可行性，應避免堵塞、超溫、超壓等問題。
  并通過連續(xù)流實驗來驗證可行性-反應效果和工藝優(yōu)化的趨勢。
  根據(jù)可行性分析結(jié)果，探究工藝優(yōu)化內(nèi)容，合成路線優(yōu)化和反應條件優(yōu)化。
  
  圖1. Decision diagram for flow chemistry（連續(xù)流初步可行性決策圖）^[1]

連續(xù)流應用的反應類型

• 低溫反應 (小于-20 度)高溫反應(大于 150 度)重氮甲烷反應臭氧化反應過氧化物參與氧化反應硝化反應光化學反應電化學反應催化氫化反應有機金屬試劑制備以及應用疊氮化等生成高能化合物的反應氣體參與的反應（如乙炔、乙烯、氨氣、氫氣等）

工藝開發(fā)和優(yōu)化

• 在實驗室間歇合成工藝研究的基礎上，進行連續(xù)流合成工藝研究。
  
  圖2. Zones of a standard two-feed continuous flow setup（標準雙進料連續(xù)流反應過程）^[1]
  在連續(xù)流合成工藝研究時，通常是通過反應參數(shù)調(diào)整來優(yōu)化實驗方案。這些參數(shù)可分為輸入?yún)?shù)：反應時間，反應溫度，摩爾比：內(nèi)在參數(shù)：微反應器體積，化學計量比，溶液的濃度；輸出參數(shù)：流速，微反應器溫度。在這種方法中，通常選擇輸入?yún)?shù)并使用內(nèi)在參數(shù)來計算輸出參數(shù)。其中流量在很大程度上決定了連續(xù)流實驗的結(jié)果，流速的偏差導致反應物料的摩爾比和反應時間的偏差，從而導致實驗結(jié)果錯誤，應在連續(xù)流合成工藝研究中高度重視。
  實驗設計(DoE)和單因子輪換試驗法(OFAT)在連續(xù)流反應優(yōu)化中是非常有用和有效的方法。根據(jù)需要，選擇合適的優(yōu)化方法，進行連續(xù)流反應和合成路線的工藝優(yōu)化。
  

• 未來，美迪西作為綠色化學的堅定倡導者，將積極履行社會責任，不斷創(chuàng)新綠色研發(fā)技術(shù)，助力生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。
  參考文獻
  [1] M. B. Plutschack, B. Pieber, K.Gilmore, P. H. Seeberger, Chem. Rev.2017,117,11796-11893.

儀器和設備

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